一、McCune-Albright综合征基因检测总述
McCune-Albright综合征基因检测是对英文疾病名称为McCune-Albright syndrome的疾病进行的各类基因检测的总称。该病又叫做麦-奥二氏综合征，多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征，多骨纤维发育不良，Albright综合征，纤维性骨失养症ICD编码为Q78.1。在佳学基因《遗传病致病基因鉴定目录》中，出现在内分泌系统遗传病、妇科或产科遗传病、皮肤科遗传病、遗传病性肿瘤、胚胎发育期缺陷、骨科遗传病中。该病是一种罕见的、累及多脏器的病变。皮肤的牛奶咖啡斑、多发性骨纤维结构不良(poly-fibrous displasia，PFD)、内分泌异常(如性早熟，甲状腺功能亢进，Cushing综合征，生长激素异常分泌等)是MAS临床表现的三个特点，即典型三联征，也是临床诊断的主要依据。MAS还包括非内分泌系统的病变，如心血管系统疾病、肝脏病变、肾脏疾病等，病情十分复杂。
二、什么样的人应当做McCune-Albrigh综合征基因检测？
MAS患者临床症状如表1所示。
表1 MAS患者临床症状
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症状或表征 |
描述 |
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多发性骨纤维结构不良
(poly-fibrous displasia，PFD) |
多因局部疼痛、畸形或出现病理性骨折等症状而 就 诊，骨骼异常一 般出 现在 3 ～ 10 岁。MAS 患者的任何骨骼都可以受累，骨骼畸形、局部固定性疼痛，压迫邻近组织出现相应症状。 |
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牛奶咖啡斑 |
MAS 患儿皮肤病变是由于 G 蛋白激活，c AMP 分泌增多，使黑色素分泌增多导致。部分患儿出生时已存在或于出生后不久出现，可分布于身体的任何部位，如颈背部、躯干、上下肢及臀部，大小不等、形态不规则、不高出皮面，颜色为深褐色，类似于咖啡与牛奶混合后的颜色，故得名牛奶咖啡斑。 |
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内分泌异常
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性早熟 |
性早熟为最常见的症状，60% 的MAS 患儿有此症状，是非中枢性依赖型性早熟，不受下丘脑-垂体-性腺轴的调控。 |
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甲状腺功能亢进 |
38% 的 MAS 患儿可同时合并甲状腺功能亢进，常表现为三碘甲状腺素升高、促甲状腺素降低，而甲状腺素可正常。颈部 B 超示甲状腺呈结节性或弥漫性肿大。合并甲状腺功能亢进的患儿可出现骨龄提前、骨质疏松、多血质等其他代谢异常。 |
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生长激素分泌过多 |
MAS 患儿常出现生长激素分泌增多，导致生长加速，部分患儿可有肢端肥大症的表现。 |
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Cushing 综合征 |
7. 1% 的 MAS 患儿可合并有 Cushing 综合征，新生儿期即可出现相应的临床症状。 |
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低磷血症 |
4. 0% ～ 38. 5% 的 MAS 患儿合并低磷血症，表现为低血磷性佝偻病。 |
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三、佳学基因McCune-Albright综合征基因检测大数据分析
MAS患病率为1/10万至1/100万，男女均可发病，女孩发病率明显高于男孩。多在童年期发病。经典型三联征者约占24%，二联征者约占33%，三联征中的一种体征约占40%。该病具有自限性，青春期前进展较快，成年后病变大多可自行停止。MAS很少发生恶变，恶变主要发生在骨骼，恶变率约1%。
四、McCune-Albright综合征的致病基因
近年来研究认为 MAS 属罕见的 G 蛋白病，是在胚胎早期单个细胞编码的 GNAS 基因编码的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G 蛋白) α 亚基( Gsα) 区域发生突变，导致 G 蛋白的结构和功能异常。
五、McCune-Albright综合征基因检测的临床诊断
典型三联征，也是临床诊断的主要依据，临床上符合三联征中的 2 条体征方可诊断为MAS。对于典型三联征患儿根据性早熟及病理性骨折病史，体格检查示皮疹情况，妇科 B 超检查子宫卵巢发育程度，性激素及甲状腺激素水平测定，骨骼 X 线检查等一般可做出诊断。
六、McCune-Albright综合征基因检测治疗
MAS 目前尚无有效根治方法，以对症支持治疗、改善症状为主。不同患者体内突变的细胞比率不同，临床表现及病情严重程度也有很大变异，故治疗应个体化，且定期随访病情变化非常重要。 MAS治疗如表2所示。
表2 MAS治疗手段
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对症治疗 |
治疗方法 |
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骨骼异常 |
l 若病变发生于四肢等长骨，加强对骨病损周围肌肉群的功能锻炼必不可少，可保护骨组织。
l 若骨病变部位出现严重的压迫症状或多次病理性骨折致骨骼畸形严重影响正常生活，可选择外科手术治疗。
l 双膦酸盐类的药物能够有效地抑制破骨细胞所介导的骨质吸收过程，缓解骨骼疼痛，提高骨密度，控制骨病进展，降低 MAS 患儿骨折率。 |
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抑制性发育 |
l 主要药物有环丙孕酮、达那唑。
l 环丙孕酮具有抗雄激素、抗促性腺素和孕酮类作用的特性，曾被用于抑制 MAS 患儿性早熟，但由于用药后会出现疲劳和乏力等不良反应，故临床已很少使用。
l 近年来研究发现雌激素受体拮抗剂(他莫昔芬) 能与雌二醇竞争结合雌激素受体，有效降低血雌激素水平、减少阴道出血，控制 MAS 患儿性发育，延缓骨骼闭合，促进终身高增长。 |
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牛奶咖啡斑 |
l MAS 患儿的皮肤色素沉着无特殊不适可不必治疗，可通过美容掩饰，但目前无有效的根治方法。 |
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甲状腺病变 |
l 甲状腺功能亢进的治疗可选药物、手术、放射性131I。抗甲状腺药物有甲巯咪唑( 又称“他巴唑”) 和丙基硫氧嘧啶( 又称“丙嘧”) 。
l 但药物治疗常难以达到满意疗效，且停药后大多复发，建议优选手术或放射性131I 治疗这种特殊类型的甲状腺功能亢进。 |
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生长激素分泌过多 |
药物治疗为优选治疗方案，奥曲肽或联合应用生长激素受体拮抗剂培维索孟。生长发育阶段的儿童治疗目标是将胰岛素样生长因子 1 水平控制在中等以下，而成人胰岛素样生长因子 1 水平则控制越低越好。 |
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低磷血症 |
MAS 合并低血磷性佝偻病的治疗包括药物和手术治疗。药物可选用磷酸盐和活化维生素 D，抑制骨吸收，升高血磷，降低骨转换。 |
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Cushing 综合征 |
常用药物为美替拉酮。 |
七、McCune-Albright综合征基因检测预后
MAS 预后差异较大，主要与受累骨骼的病变部位、程度及内分泌系统功能障碍的程度有关，一般不会影响患儿的正常寿命。但反复的病理性骨折及严重的骨骼畸形常造成患儿生活质量低下。脊柱受累可压迫脊髓、脊神经，颅面骨病变致呼吸道梗阻或压迫脑神经患儿则预后不良。
该病是体细胞突变所致，无遗传倾向，第二胎及子代不受影响。长期随访发现患儿成年后部分可有生育能力。
八、McCune-Albright综合征基因检测的科学依据
纤维发育不良/McCune-Albright 综合征 (FD/MAS) 是一种罕见的镶嵌骨和内分泌疾病。 虽然大多数变异会影响 GNAS R201 密码子，但获得基因诊断很困难，因为并非所有细胞都携带该变异，并且可能需要进行侵入性活检。 佳学基因检测使用数字液滴聚合酶链反应 (PCR) (ddPCR) 和竞争性等位基因特异性 TaqMan PCR (castPCR) 的敏感技术探索了血液循环游离 DNA (ccfDNA) 中 GNAS p.R201 变体的存在，以努力提高 FD/MAS的基因诊断。 纤维发育不育基因检测临床应用小组从 66 名疾病严重程度各不相同的患者血浆中分离出 ccfDNA，并进行了 ddPCR 和 castPCR 突变分析以寻找 GNAS p.R201H 或 R201C 变体。 通过 castPCR 或 ddPCR 检测了 66 名患者中的 41 名 (62.1%) 患者的 ccfDNA 样本中的 R201 变异，如果结合使用这些技术，检测了 66 名患者中的 45 名 (68.2%)。 在患有更严重疾病的患者中更有可能检测到变异。 具有可检测变异的患者的骨骼疾病负担评分 (SBS) 显着更高，并且 SBS 是变异等位基因频率的预测因子。 通过 ddPCR 分析，年龄≤30 岁的患者具有更高的检出率和更高的变异等位基因频率，与疾病负担无关。 仅通过 ddPCR 在一名单源性 FD 患者中检测到变异 DNA。 总之，已经证明可以从 FD/MAS 患者的血浆中分离出含有变异 GNAS 的 ccfDNA，并且 ddPCR 和 castPCR 方法具有相似的变异检测率。 这种方法代表了 FD/MAS 患者诊断的重要潜在进步，尤其是那些年龄小于 30 岁或患有更严重疾病的患者。
(责任编辑：佳学基因)
