【佳学基因 】遗传性血管性水肿基因解码、基因检测

遗传性血管性水肿基因检测是对英文疾病名称为 hereditary angioedema、简称为HAE的疾病进行的各类基因检测的总称。遗传性血管性水肿是ICD编码是D84.1。佳学基因解码揭示该病是以C1酯酶抑制因子(C1INH)或FⅫ基因突变为分子遗传学基础、以反复发作的皮肤或黏膜下等软组织水肿为主要表现的遗传性疾病[1]。可以进行基因检测。HAE是一种罕见的常染色体显性遗传病，其发病机制为患者血浆蛋白C1抑制物水平降低或无活性，因不涉及组胺及免疫机制，因此对抗组胺药、糖皮质激素及肾上腺素治疗无效。HAE是一种罕见病，约占所有血管性水肿的2%[2]，其治疗也与获得性血管性水肿完全不同。HAE依据补体水平及功能可分为三型，Ⅰ型HAE(HAE-I): 又称普通型，占HAE的85%，由于C1INH编码基因突变导致该蛋白产物功能缺陷，C1-INH和C4水平下降，且均小于诊断标准的50%；Ⅱ型HAE(HAE-Ⅱ)：又称变异型，占HAE的15%，C1-INH水平正常或升高，但其功能异常，C4水平下降;Ⅲ型HAE(HAE-FⅫ): 与C1INH基因突变无关，C1-INH、C4 和C1q 水平均正常，且C1-INH 功能也正常，但存在凝血因子Ⅻ因子突变。

遗传性血管水肿（hereditary angioedema, HAE）又称C1抑制物缺乏症，表现为C1抑制物量的缺乏或功能缺陷。是一种常染色体显性遗传病， 发病率为1/10000- 1/50000。 临床上表现为反复发生的皮肤和粘膜下水肿。
 

主要表现为反复性皮下或黏膜下水肿。HAE 可累及身体任何部位，其中以四肢、颜面、生殖器及消化道和呼吸道黏膜较为常见。Ⅰ型和Ⅱ型HAE反复发生的局限性水肿，水肿可发生在皮肤深层和黏膜，一般3～5 d即自行缓解。多发生在四肢、颜面和外生殖器，当水肿发生在喉头，有导致窒息死亡的风险。研究表明，有58.86%患者发生喉头水肿，如未恰当治疗，从水肿发生到窒息，平均时间约4.6 h［6］。中国34.18%的患者具有胃肠道表现，主要表现为剧烈腹痛、恶心和呕吐。特征性的表现为腹痛时腹部B超示少量腹水，而且腹痛消失后，腹水随即消失。Ⅲ型HAE临床表现与Ⅰ型和Ⅱ型相似，但几乎均发生于女性，且多在雌激素水平较高时发作，如口服含雌激素的避孕药或妊娠时发生。

皮肤水肿具有以下特点：

1) 发作性：发作周期不定；

2) 局限性：颜面、四肢、外生殖器多发;

3）自限性：一般持续2～3天，可自行缓解；

4) 非对称性：多发于单侧肢体；

5) 不痛、不痒，不伴有荨麻疹，抗组胺药或皮质激素治疗无效。

口粘膜水肿特点如下：当水肿发生于上呼吸道时，表现为喉头水肿，治疗不及时可窒息死亡；

当水肿发生于胃肠道时，表现为急性肠梗阻的症状，并伴有少量腹水，多被误诊误治，甚至行剖腹探查术。

轻微外伤、口腔内操作及情绪变化等，常诱发水肿发作。
 

可发生于任何年龄，多见于青壮年。中国患者大多数（75%）在10~30岁起病，仅11.54%的患者在＜10岁起病，而德国患者中，约半数（51.2%）在＜10岁起病[8]。发病率为1/10万～1/15万[9]。因呼吸道黏膜水肿存在可致快速呼吸困难或窒息的潜在风险而被认为是一种危及生命的急性水肿发作，死亡率可达30%～40%［10-11］，严重影响患者生命。
 

目前国内外报道的与HAE发病相关的C1INH基因突变多达上百种，有很强的异质性［12］。HAE传统上即称之为C1抑制物（C1 inhibitor，C1-INH）缺乏症，是由于C1-INH 基因突变导致C1-INH蛋白合成减少，低于正常的50%（Ⅰ型），或合成无功能蛋白，最终导致C1-INH功能降低，低于正常的50%（Ⅱ型）。
 

其病因是患者血清中C1酯酶抑制因子减少或功能缺损，以致C1过度活化，C4及C2的裂解失控，所生成的补体激肽增多，致使微血管通透性增高，引起水肿。HAE 可自发性发作，也可能因为压力、手术或者感染等原因引发。
 

对于HAE的诊断，有家族史则支持HAE，无家族史也不能排除HAE，因为有新发的散发病例。文献报道［14］有25% HAE患者无家族史。除家族史外，反复发生的血管水肿的临床特点，以及血中补体C1-INH浓度及功能水平的检测，以及C1-INH和FⅫ基因突变筛查，均有助于HAE的诊断和分型。当遇到单独发生的无风团的水肿时，需行诊断HAE相关的补体C1-INH浓度和功能的检查，必要时行C1-INH基因突变筛查和FⅫ基因突变筛查。诊断依据包括：

1) 家族史：有75%的患者有家族史，另有25%的患者无家族史；

2) 临床表现；

3) 实验室检查：主要是补体学检测，表现为CH50和C4水平降低。特征性检测是C1 抑制物的浓度水平降低（Ⅰ型），或C1抑制物浓度正常，但功能异常（Ⅱ型）。另有少数患者，只发生于家族女性，C1抑制物的浓度和功能均正常（Ⅲ型）。以上各种类型患者中的C1q含量均正常。
 

HAE 的治疗分为急性发作期治疗和缓解期预防性治疗，后者包括短期预防性治疗和长期预防性治疗。目前发作期优选治疗方法为补充C1-INH 浓缩剂，同时还可选择新鲜冰冻血浆( FFP) 静脉输注。C1-INH浓缩剂、缓激肽受体拮抗剂和激肽激酶抑制剂是治疗水肿急性发作的有效药物，由于我国尚没有以上新型HAE 的治疗药物，FFP 仍然是我国紧急处理HAE 症状的优选方法。预防治疗尤为重要，国内目前主要是应用雄性激素和抗纤溶制剂进行预防治疗[13]。

选择性缓激肽B2受体拮抗剂艾替班特(Icatibant)于2011 年被FDA 批准用于治疗成人HAE的急性发作。激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽( Ecallantide)是一种重组剂，是一种有效的选择性可逆性激肽释放酶抑制剂，FDA于2009年批准了艾卡拉肽用于治疗16岁及以上患者HAE 的急性发作。

FDA批准Berinert 用于治疗青少年和成人HAE 的急性腹部和面部血管性水肿、喉部血管性水肿。欧洲药品管理局(European medicines agency，EMA)也批准了三种pdC1-INH 浓缩剂，疗效与Berinertet相当。2014 年FDA 批准了Salix 医药公司开发的Ruconest，用于治疗急性成人和青少年HAE。本品为重组人C1 酯酶抑制因子，是FDA批准的先进重组C1酯酶抑制剂。FDA 于2017 年6 月批准CSL Behring LLC公司生产的Haegarda 用于成人及青少年预防遗传性血管性水肿发作，并授予其孤儿药地位。Haegarda 是FDA 批准的首种人C1 酯酶抑制剂，从血液捐献者的血浆中提取制备，其剂型为皮下注射剂。Haegarda 只可用于日常预防HAE，而不能用于治疗急性HAE。

缓解期预防性治疗可选择作用较弱的雄激素维持，如口服达那唑维持治疗。此外纳米过滤C1-INH 浓缩剂Cinryze 是一种新型纳米过滤C1-INH 浓缩剂，在2008年被FDA 批准用于预防HAE 发作。抗纤维蛋白溶解剂如ε-氨基己酸或氨甲环酸也可以用于预防HAE 发作，疗效虽不如雄激素，但可作为孕妇的选择。外科手术前需要进行短期预防，特别是口腔科的操作。

急性发作期治疗

目前国内尚无有效药物，如出现喉水肿，立即住院观察并进行相应的治疗；

严重咽喉水肿导致气管插管不能进行，应立即行气管切开；如条件不具备，也可先用粗针头行环甲膜穿刺，再行正规的气管切开术；如2个月内再无发作，CH50及C4也均已接近正常，即可考虑拔管。在欧洲，C1抑制物生物制品已上市20余年，静脉输入30分钟～1小时后即可缓解症状。

长期预防性治疗

目前国内外较常应用的药物为达那唑，维持剂量视病情而定，50－600mg/天不等。

短期预防性治疗

国内多于术前10天口服达那唑，每日3次，每次200mg，术后继续应用10天，如无发作可逐渐减量，至停药。在欧洲，手术操作前500－1500U C1 抑制物。 
 

HAE 虽然是一种罕见病，但常常给患者带来极其严重的后果［15］。喉头水肿可能导致窒息，胃肠剧烈绞痛可能给患者造成不必要的手术和止痛药成瘾，皮肤严重水肿引起损容及功能异常，女性HAE 患者担忧生育的安全性，HAE 患者生活质量显著下降，甚至无法正常工作、学习，以至于很多这类患者都有抑郁症和焦虑症。HAE 发作的年龄越早预后将越严重，在有效药物(C1-INH 浓缩剂、激肽释放酶抑制剂和缓激肽B2受体拮抗剂)问世之前，HAE的死亡率高达20%～30%，适当地采用预防性干预可以改善病人的预后。
 

考虑进行短期术前预防，特别是在牙科/口腔内手术、支气管镜检查或内窥镜检查、气管插管或上呼吸道或咽部手术的情况下。在开始用雄激素进行长期预防之前，应评估患者的心脏危险因素，进行全血细胞计数( complete blood count，CBC)、尿液分析、肝功能检查、血脂指标和肝脏超声检查。在使用雄激素进行长期预防和停止治疗6个月后，每6 个月监测患者的CBC、尿液分析、血脂指标，肝功能和血压; 每年进行一次肝脏超声检查。推迟筛查儿童HAE-Ⅰ/Ⅱ直到12 个月的年龄;对受影响父母的所有后代进行检查。Ⅰ/Ⅱ型HAE 患者的家属应进行筛查，以便进行适当的治疗。对接受血液制品(包括pdC1-INH)的Ⅰ/Ⅱ型HAE 患者进行甲型和乙型肝炎疫苗接种; 向所有HAE-Ⅰ/Ⅱ患者施用流感疫苗[16]。
 

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