【佳学基因检测】2A型家族性高胆固醇血症基因检测

2A型家族性高胆固醇血症基因检测导读

家族性高胆固醇血症（FH）的基因检测是通过基因科检测诊断一种常染色体显性遗传的脂质代谢疾病，在出生时就出现。它的特点是非常高的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平导致过早发生冠心病。大多数病例示经过基因检测确诊且治疗不佳。早期诊断和适当治疗对于预防过早死亡很重要。佳学基因检测检查何时应在鉴别诊断中考虑这种情况以及如何正确评估它。佳学基因检测突出了跨专业团队在诊断和管理患有这种疾病的患者中的作用。

目标：

• 描述与家族性高胆固醇血症发展相关的病因。

• 总结对家族性高胆固醇血症的评估。

• 描述家族性高胆固醇血症患者的治疗注意事项。

• 解释改善跨专业团队成员之间护理协调的方式，以改善受家族性高胆固醇血症影响的患者的预后。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测介绍

家族性高胆固醇血症（FH）是一种脂质代谢的常染色体显性遗传疾病。它的特点是由于基因突变导致过早的冠心病，低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平非常高。纯合子个体通常在儿童时期患上疾病。大多数病例未得到诊断和未得到最佳治疗。早期诊断和适当治疗对于预防过早死亡至关重要。   

2A型家族性高胆固醇血症基因检测病因学

具有高 LDL-C 的遗传疾病最常由常染色体显性遗传疾病引起，很少作为隐性特征遗传。LDL 受体（LDLR；“经典 FH”）突变导致 80% 至 90% 的临床家族性高胆固醇血症病例并具有常染色体显性遗传。极少数情况下，APOB 和 PCSK9 的突变可导致常染色体显性高胆固醇血症。然而，临床表型无法区分这三种突变。

APOB 合成 LDL 中的主要蛋白质，它是 LDLR 的配体。导致 ApoB-100 缺陷的突变导致 LDL 颗粒与 LDLR 的结合受损，从而导致清除受损。

PCSK9 合成一种限制 LDL 受体寿命的循环蛋白。因此，功能获得性突变导致 FH。

已经确定了导致经典家族性高胆固醇血症的 LDLR 中超过 1600 个突变。突变可以是纯合的或杂合的。真正的纯合子在两个等位基因中具有相同的突变，而复合杂合子在每个等位基因中具有不同的突变。复合杂合子具有与纯合家族性高胆固醇血症相似的表型。

LDLR 活性低于 2% 的患者被归类为受体阴性，而正常 LDLR 活性为 2% 至 5% 的患者被归类为受体缺陷。

值得注意的是，大约 30% 到 50% 的家族性高胆固醇血症表型患者没有可识别的基因缺陷。因此，基因检测不是诊断的必要条件，在大多数情况下，诊断是临床的。由新生突变引起的家族性高胆固醇血症非常罕见，因此记录详细的家族史非常重要。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测的大数据分析

杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH) 是人类最常见的单基因常染色体显性遗传疾病。它发生在大约每 300 人中。纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH) 的患病率为 160,000 至 500,000 人中的一个。动脉粥样硬化性心血管疾病患者的患病率高出 18 倍，早发性缺血性心脏病患者的患病率几乎高出 21 倍。FH 的患病率在荷兰南非荷兰人、法裔加拿大人、德系犹太人、基督教黎巴嫩人和一些突尼斯群体中较高。存在“基因剂量效应”，纯合子比杂合子受到更严重的影响。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测病理生理学

家族性高胆固醇血症是一种由低密度脂蛋白 (LDL) 受体缺失或缺陷引起的疾病。LDLR基因位于19号染色体的短臂上，LDLR由860个氨基酸组成。低密度脂蛋白受体主要负责低密度脂蛋白的肝脏摄取，低密度脂蛋白约占循环低密度脂蛋白的70%。两种配体，载脂蛋白 B-100 和 apo-E 与受体结合。

肝脏中 LDL 受体的正常数量和功能对于 LDL 胆固醇的摄取很重要。受体阴性家族性高胆固醇血症患者的 LDLR 活性低于 2%，受体缺陷患者的 LDLR 活性约为正常的 2% 至 25%。

基于由 LDLR 基因座突变引起的突变蛋白的表型行为，有五种不同类别的等位基因。这些如下：

• I类：无效，LDLR的合成有缺陷

• II级：运输缺陷，从内质网到高尔基体的细胞内运输受损。

• III类：结合缺陷，LDL蛋白与受体的结合缺陷。

• IV 级：内化缺陷，蛋白质可以正常结合，但受体不内化 LDL 蛋白质在涂层凹坑中的聚集太无效

• V类：有缺陷的再循环、受体的解离等被打断，从而中断受体的再循环。

肝脏对低密度脂蛋白胆固醇的摄取减少或缺乏会导致出生时非常高的低密度脂蛋白胆固醇水平，从而导致过早的动脉粥样硬化、严重的主动脉瓣狭窄和冠状动脉疾病 (CAD)。

纯合家族性高胆固醇血症患者未经治疗的 LDL-C 水平通常高于 500 mg/dL，但较低水平不排除 HoFH。HoFH 在生命的第一个和第二个十年导致严重的 CAD。杂合子在 30 至 60 岁之间患 CAD 的风险也增加。中风并不常见。黄色瘤是由于极高水平的 LDL-C 导致的黄色胆固醇积聚斑块，可发生在眼睑周围（黄瘤）、肘部、手部、膝盖和脚部的肌腱内。跟腱增厚应该引起对 HoFH 的高度怀疑。黄色瘤的患病率随着年龄的增长而增加。体格检查的另一个诊断标志是角膜弧，当在 45 岁以下的个体中看到时，角膜边缘周围是白色、灰色或蓝色的不透明环。   

2A型家族性高胆固醇血症基因检测的疾病历程及身体变化

详细的个人和家族史以及体检对于做出诊断很重要。应特别注意动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)，例如心绞痛、既往心肌梗死、动脉血运重建、短暂性脑缺血发作、中风或跛行。引出其他 ASCVD 主要危险因素的病史很重要，例如高血压、吸烟、肥胖、糖尿病和慢性肾病。体格检查应寻找肌腱黄色瘤、黄瘤、角膜弧、主要动脉脉搏评估和主动脉瓣狭窄迹象。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测与临床检测

重要的是通过病史和实验室检查排除高胆固醇血症的继发原因，如甲状腺功能减退、肾病综合征和肝病。大多数情况下家族性高胆固醇血症的诊断是：

• 临床，根据个人早期 CAD 病史、早发 CAD 家族史（明确的 MI 或猝死，男性一级亲属年龄小于 55 岁或一级女性亲属年龄小于 65 岁）

• 体格检查结果（肌腱黄色瘤和过早角膜弓）

• 血脂水平升高（LDL-C 大于 190 mg/dL）

过去，诊断通常是在年轻人发生急性心肌梗死时做出的。然而，现在最常通过常规实验室检测发现 LDL-C 升高，这导致临床怀疑。甘油三酯水平通常是正常的，HDL 水平可能很低。需要强调的是，任何大于 190 mg/dL 的 LDL-C 水平都应触发对 HeFH 或 HoFH 的调查。

在大多数情况下，FH 的诊断是根据表型进行的。可用于诊断家族性高胆固醇血症的临床工具有荷兰血脂临床网络标准、Simon Broome 标准（表 1）、进行早期诊断以预防早期死亡 (MED-PED) 标准和日本家族性高胆固醇血症标准。 

指标病例的检测可以通过对早发 CVD 个体进行靶向筛查、在初级保健中根据年龄和性别特异性血浆 LDL-C 水平进行机会性筛查，或根据之前年龄和性别特异性血浆 LDL-C 水平进行普遍筛查来完成。 20 岁，最好在青春期之前。有黄色瘤或其他家族性高胆固醇血症体格检查结果或家族史怀疑有 HoFH 的儿童应在 2 岁时进行筛查。怀疑患有 HeFH 的儿童应在 5 至 10 岁之间进行筛查。建议在儿童和青少年中获得两个空腹 LDL 胆固醇值。FH 的高概率表明 LDL 大于或等于 155 mg/dL 或大于或等于 135 mg/dL，父母有高胆固醇血症或早发 CHD 病史。

不应在急性疾病期间进行检测，因为它会降低 LDL-C 水平，导致检测假阴性。如果已经接受他汀类药物治疗，重要的是查看治疗前的 LDL-C 值。如果不可用，应根据特定他汀类药物的剂量估算 LDL-C 水平。

不应使用诸如 Framingham 风险评分之类的心血管风险评估工具，因为家族性高胆固醇血症是终生冠状动脉风险等价物。

在无症状的家族性高胆固醇血症患者中，心脏 CT 和颈动脉超声可能有助于风险分层，需要进一步研究。

纯合家族性高胆固醇血症的临床诊断标准包括：

未经处理的 LDL-C >500 mg/dL (>13 mmol/L) 或处理后的 LDL-C ≥300 mg/dL (>8 mmol/L)，  并且

• 十岁前皮肤或肌腱黄色瘤， 或

• 父母双方的 LDL-C 水平升高与杂合家族性高胆固醇血症一致

然而，重要的是要注意，未经治疗的 LDL-C 水平 <500 并不排除纯合 FH，尤其是在幼儿中。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测治疗/看护

重要的是建议患者改变生活方式并纠正所有可改变的非胆固醇风险因素。健康的饮食、运动疗法、戒烟和肥胖症的管理构成了该疾病的重要生活方式管理。为实现这些目标而改变生活方式的辅助药物选择包括高强度他汀类药物治疗、依折麦布、胆汁酸螯合剂、烟酸和贝特类药物. 他汀类药物是治疗家族性高胆固醇血症的一线药物，但可能对 HoFH 无效，因为它们依赖于增加 LDLR 表达以降低 LDL-C。

LDL-C 水平是家族性高胆固醇血症患者治疗的主要目标。建议在家族性高胆固醇血症成人中从高强度他汀类药物开始，并在未达到治疗目标时添加依折麦布或其他疗法。在成人中，LDL-C 治疗的目标是至少降低 50%，其次是 LDL-C 低于 70 mg/dL（无冠心病或其他主要危险因素）或低于 55 mg/dL（存在冠心病或其他主要危险因素）。在许多情况下，很难实现这些目标。对于 8 至 10 岁的家族性高胆固醇血症儿童，在进行饮食改变后，如果 LDL-C 两次大于 155 mg/dL，则应考虑低剂量他汀类药物单药治疗以达到 LDL-C 目标小于 155 毫克/分升。在 10 岁以上的家族性高胆固醇血症儿童中，在改变饮食习惯后，

为实现这些目标而改变生活方式的辅助药物选择包括高强度他汀类药物治疗、依折麦布、胆汁酸螯合剂、烟酸和贝特类药物。他汀类药物是治疗家族性高胆固醇血症的一线药物，但可能对 HoFH 无效，因为它们依赖于增加 LDLR 表达以降低 LDL-C。在 HeFH 中，他汀类药物单药治疗可降低 30% 至 60% 的 LDL-C，联合治疗可进一步降低 20% 至 30%。以他汀类药物为基础的降脂方案已被证明可以提高生存率并显着降低发病率。只要存在某些 LDLR 功能，PCSK9 抑制剂就可以发挥作用；FDA 批准将 alirocumab 和 evolocumab 用于患有 HeFH 或临床 ASCVD 的成年患者，这些患者需要额外降低 LDL-C 作为饮食和最大耐受他汀类药物治疗的辅助手段。Evolocumab 目前已被 FDA 批准用于 HoFH，作为饮食和其他 LDL-C 降低疗法的辅助手段。

其他 ASCVD 风险因素的存在将需要更大强度的医疗管理。尽管缺乏联合治疗预防 ASCVD 事件的证据，但建议对家族性高胆固醇血症患者严格管理 LDL-C 水平。

HoFH 对药物治疗的反应不如 HeFH。因此，LDL-C 单采术 (LA) 已被开发为主要的管理策略。HoFH 患者的其他选择包括微粒体甘油三酯转移蛋白 (MTP) 抑制剂 lomitapide 和 apoB 反义寡核苷酸 (ASO) mipomersen，尤其是当 LA 不可用时。由于它们的作用机制，这些药物不依赖于 LDLR 表达来降低 LDL-C。

对于有生育能力的女性，在开始服用他汀类药物之前进行避孕咨询和孕前咨询很重要。他汀类药物治疗应在计划受孕前三个月停止，并且不应在怀孕或哺乳期间使用。妊娠期间不应使用除胆汁酸螯合剂（妊娠 B 类）以外的降脂治疗。LDL 单采术已在妊娠期间安全使用，尤其适用于确诊 CAD 的患者。

对于所有 HoFH 或复合 HeFH 患者、在最大药物治疗中未达到 LDL 胆固醇目标的 HeFH 患者或在他汀类药物不耐受的情况下，应考虑将 LDL-C 单采术作为饮食和最大耐受药物治疗的辅助手段。在患有 HoFH 的儿童中，应在 5 岁之前且不迟于 8 岁时考虑 LA。LA 疗程通常持续 2 至 4 小时，每周或每两周在单采中心进行。它将 LDL 和 Lp (a) 水平降低 50% 至 75%，并且在 1 至 2 周内，水平往往会恢复到基线水平。在长期使用 LA 期间，LDL 和 Lp (a) 水平可能会降低 20% 至 40%。FDA 批准的 LA 适应症是在最大耐受治疗中 LDL-C 大于 300 mg/dL，在存在 CAD 时，在最大耐受治疗中 LDL-C 大于 200 mg/dL。 

2A型家族性高胆固醇血症基因检测与鉴别诊断

在高胆固醇血症和早发性动脉粥样硬化的鉴别诊断中，应考虑家族性合并高脂血症、高载脂蛋白血症、家族性异常β脂蛋白血症和多基因高胆固醇血症。

肌腱黄色瘤和过早动脉粥样硬化的其他原因包括罕见的遗传疾病，如谷甾醇血症和脑腱黄色瘤病。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测的治疗效果

在任何未经治疗的低密度脂蛋白胆固醇水平下，家族性高胆固醇血症患者的预后都比没有这种疾病的患者差。与没有家族性高胆固醇血症的匹配个体相比，接受高剂量他汀类药物治疗的急性冠状动脉综合征和有杂合子家族性高胆固醇血症病史的患者一年内死亡和非致死性心肌梗死的最高风险是其三倍。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测与并发症

早发性冠状动脉疾病和彻底的硬化性心血管疾病是可导致严重发病率和死亡率的主要并发症。其他并发症包括黄瘤和角膜弧。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测的预防

应该鼓励孩子吃健康食品，多吃蔬菜和水果，少吃垃圾食品。此外，他们应该在 9 至 11 岁和 17 至 21 岁左右进行血脂筛查。但是，如果父母患有家族性高胆固醇血症或有家族性高胆固醇血症迹象，例如黄色瘤。应向育龄妇女解释怀孕期间服用他汀类药物的风险。他们应在尝试怀孕前至少三个月停止服用他汀类药物。应鼓励患者在饮食中摄入最少的脂质，因此，应将他们转诊给营养师和营养师或脂质专家，以帮助他们更好地遵循饮食计划。

2A型家族性高胆固醇血症基因检测的其他问题

级联筛查是一种具有成本效益、以证据为基础的干预措施，从家族性高胆固醇血症患者的一级亲属开始，通过有或没有基因检测的胆固醇筛查。在级联筛查中使用基因检测可提高家族性高胆固醇血症的检出率。级联筛查可导致家族性高胆固醇血症的早期诊断和治疗，从而减少 ASCVD。国家和国际组织建议对家族性高胆固醇血症进行级联筛查。对隐私的担忧要求家族性高胆固醇血症患者首先与家人联系。对于被诊断患有家族性高胆固醇血症的患者，《遗传信息非歧视法》保护免受健康保险和就业歧视。

如何提高2A型家族性高胆固醇血症基因检测后的诊治疗效果

家族性高甘油三酯血症的诊断和管理需要一个跨专业的团队，其中包括内分泌学家、脂质专家、初级保健提供者、执业护士、胃肠病学家、心脏病专家、内科医生、营养师和药剂师。除了与获得委员会认证的心脏病学药剂师与临床工作人员协商的药物治疗外，重要的是建议患者改变生活方式并纠正所有可改变的非胆固醇风险因素。健康的饮食、运动疗法、戒烟和控制肥胖很重要。

对于有生育能力的女性，在开始服用他汀类药物之前进行避孕咨询和孕前咨询很重要。护理人员可以参与这种监测和咨询，并告知临床医生任何状态变化。他汀类药物治疗应在计划受孕前三个月停止，并且不应在怀孕或哺乳期间使用。妊娠期间不应使用除胆汁酸螯合剂（妊娠 B 类）以外的降脂治疗。LDL 单采术已在妊娠期间安全使用，尤其适用于确诊 CAD 的患者。

对于动脉粥样硬化或主动脉瓣狭窄进展较快的年轻 HoFH 患者，如果他们不能耐受 LA 或 LA、饮食和药物不能充分降低 LDL-C，则考虑进行原位肝移植。