一．布-戴二氏贫血综合征基因检测总述
布-戴二氏贫血综合征基因检测是对英文疾病名称为Blackfan-Diamond Anemia的疾病进行的检测范围和检测互不相同的基因检测的总称。布-戴二氏贫血综合征又叫做先天性纯红细胞再生障碍性贫血，又称Diamond-Blckfan综合症(Diamond-Blackfan anemia，简称为DBA。布-戴二氏贫血综合征是一种罕见的先天性纯红血球再生障碍，以贫血为主要临床表现且此疾病会影响多个系统组织。此症最早是在1936年被Joseph报导出来，认为先天性纯红血球再生障碍性贫血此症是属于先天性或是遗传性的疾病。2年后，Diamond和Blackfan也报导了同样的病例。DBA患者通常具有严重的正常血色素的巨红血球性贫血(normochromic macrocytic anemia)及正常的白血球和血小板。50%患者会合併先天畸形而30%患者合併有发育迟缓的现象。G. Tchemia and J.Delaunary指出在法国的发生率约为百万分之7.3，没有特别的人种和性别的倾向。DBA通常发生于婴幼儿，多数患儿出生后2週～2年后发病，绝大多数，超过90%的患儿可在1岁内被确诊。
根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》及其他数据库：该病的ICD编码为D61.0，疾病归属先天代谢异常、 罕见肿瘤、 耳喉鼻科基因病、 胚胎发育期缺陷、 血液系统基因闰、 颌面外科基因病， 遗传病
二．什么样的人应当做布-戴二氏贫血综合征基因检测？
50%先天性纯红血球再生障碍性贫血患者观察到有先天畸形，25%先天性纯红血球再生障碍性贫血患者会有两种以上先天畸形，最常观察的先天畸形包括了:
脸部和头部（50％）: 小头畸形、眼部增宽、内眦赘皮，眼睑下垂宽阔，平坦的鼻梁、小耳畸形、低位耳朵、唇裂/唇齶裂、高拱腭、小颌畸形、低位髮际等
眼睛: 先天性青光眼、先天性白内障、斜视等
脖子: 蹼颈、短颈、畸形 - 费尔异常( Klippel-Feil anomaly)，史普格尔畸形(Sprengel deformity)
上肢和手包括拇指（38％）: 缺乏桡动脉、扁平鱼际肌、三指节、拇指异常等
泌尿生殖（19％）:先天无肾、马蹄肾、尿道下裂 等
心脏（15％）:室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉缩窄、其他心脏异常等贫血为DBA主要临床表现，大约35%患儿出生时即表现有贫血。DBA另一显著临床变现为与Fanconi贫血（FA）近似，有较之更轻的先天性体格发育畸形，约1/4患儿合并轻度先天异常，如斜眼、乳头内缩、蹼状颈、手指或肋骨异常。罕见病伙伴平台推出了该病症状量化表，以供大家参考。如表1所示。
表1 患者临床症状量化统计
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症状或表征 |
频率 |
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心律不齐 |
非常频繁（80-99%） |
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苍白 |
非常频繁（80-99%） |
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生殖系统异常 |
频繁（30-79%） |
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手异常 |
频繁（30-79%） |
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泌尿系统异常 |
频繁（30-79%） |
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青春期延迟 |
频繁（30-79%） |
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疲劳 |
频繁（30-79%） |
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巨红细胞性贫血 |
频繁（30-79%） |
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偏头痛 |
频繁（30-79%） |
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急性白血病 |
偶尔（5-29%） |
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凹陷的鼻脊 |
偶尔（5-29%） |
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智力残疾 |
偶尔（5-29%） |
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短鼻 |
偶尔（5-29%） |
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下唇厚 |
偶尔（5-29%） |
三．佳学基因布-戴二氏贫血综合征基因检测大数据分析
由于DBA颇为少见，其确切的发病率难以确定。欧洲回顾性研究表明DBA在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/1000000～5/1000000。此病发生于婴幼儿，多数患儿出生后2周～2年后发病，绝大多数（超过90%）患儿在1岁内确诊，本病男女患者之比约为1.1∶1。
四．布-戴二氏贫血综合征基因检测基因解码为基因检测的供依据
布-戴二氏贫血综合征基因解码明确了该病的致病基因，其中经过临床验证的遗传基因位点至少有3个，其中2个位点已确定，分别为19q13.2和8p23.3-p22，已在19q13.2区克隆出相关的致病基因，为核糖体蛋白S19（ribosomal protein S19，RPS19）基因，序列分析发现约25%患者具有RPS19突变。
五．布-戴二氏贫血综合征基因检测如何指导生育？
本病偶见于同胞兄妹中，提示此病为遗传性疾病，仅不足10%患者有家族史，其余多数患者呈散发性，1/3患者为常染色体显性遗传，其余为隐性遗传。先天性纯红血球再生障碍性贫血与核糖体蛋白质突变有关，大约于55%先天性纯红血球再生障碍性贫血患者中，发现与下表一所列的12个基因突变有关。目前发现先天性纯红血球再生障碍性贫血主要是跟RPS19基因有关(约佔25%)。
40-45% 先天性纯红血球再生障碍性贫血患者为以体细胞显性方式遗传自父母亲，55-60%先天性纯红血球再生障碍性贫血的患者有发现新生突变 (de novo mutation)，而GATA1基因则属于一种X染色体的性联遗传。
六．布-戴二氏贫血综合征基因检测的临床诊断
诊断标准
综合文献报道，有学者提出如下诊断标准：
- 出生1岁内即出现大细胞性（或正细胞性）正色素性贫血；
- 网织红细胞绝对数减少；
- 骨髓增生活跃，伴选择性红系前体细胞明显减少；
- 白细胞数正常或稍降低；
- 血小板数正常或稍增高，典型病例不难诊断。
鉴别诊断
应注意与Fanconi贫血，儿童一过性原始红细胞缺乏症(TEC)，慢性溶血性贫血并发B19微小病毒感染，Pearson综合征及软骨毛发发育不良综合征相鉴别，其中先天性纯红细胞再生障碍性贫血与FA鉴别诊断尤为重要。
七．布-戴二氏贫血综合征基因检测确诊后的治疗及预后
输红细胞和肾上腺皮质激素是最有效的治疗方法，可使患儿维持正常生活。但由于病程较长，长期输红细胞可继发血色病，需要特别注意。肾上腺皮质激素类药物主要的合并症为发育障碍及继发感染。不同遗传方式、多变的临床表现以及各异的体外生物学反应等提示本病可能为不同病因所致的一组异质性疾患。患者存活期及存活质量取决于其临床疗效反应，为寻求疗效更为确切的治疗手段(如基因治疗等)，应进一步深入研究本病的分子生物学病理机制。如表4所示。
表4 治疗手段
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治疗方法 |
治疗标准 |
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肾上腺皮质激素类药物 |
约75%患者对肾上腺皮质激素治疗有反应，但仅少数患者可获持续性缓解，超过80%有效患者成为肾上腺皮质激素依赖者。临床上泼尼松治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血的推荐剂量为2mg/(kg·d)，连续1个月以上，此后根据疗效反应来调整泼尼松剂量与疗程，无效者可试验性应用大剂量甲泼尼龙(HDMP)，100mg/(kg·d)，静脉输注，连续3天，以后逐渐减量。有报道先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者17例中9例经甲泼尼龙(HDMP)治疗后，无需维持剂量泼尼松而获持久疗效。但鉴于甲泼尼龙(HDMP)毒副作用明显，临床上对本疗法应持慎重态度。有学者报道改用口服甲泼尼龙(HDMP)可减轻其毒副作用。 |
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HGFs |
已有红细胞生成素 (rhEPO)，rhIL-3及rh莫拉司亭(GM-CSF)单用，联合或序贯治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血，仅rhIL-3对部分患者有效。Bastion等应用rhIL-3治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者25例，剂量由2.5μg /(kg· d)逐渐递增至10μg/(kg·d)，连续8～12周，其中13例患者获得持久性疗效。 |
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异基因骨髓移植(allo-BMT) |
近年来allo-BMT已成功用于难治性先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者治疗。Greinix等对依赖输血先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者4例实施HLA匹配同胞供体的allo-BMT，除1例早期死于肺脏合并症外，其余3例于allo-BMT后分别存活3.0，7.4及10.6年，Kamofsky行为评分显示此3例患者生存质量良好。国际骨髓移植登记处(IBMTR)报道先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者10例allo-BMT疗效，8例接受HIL匹配同胞供体allo-BMT，其中6例已存活5～87个月，2年存活率高达72.0%;而另2例接受非HLA匹配供体者于allo-BMT后2周内死亡。最近有报道脐血造血干细胞移植治疗输血依赖先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者获成功。 |
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其他 |
1．有人曾试用雄激素，但更须注意对患儿发育的影响。有人试用环孢素(环孢素A)，使血细胞比容增加，但不能持久。
2．新近有报告对1例因长期输血导致血色病的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者应用重组人生长激素(rhGH)治疗后，其生长速度明显加快。 |
八、布-戴二氏贫血综合征基因检测的科学依据
[1]Diamond Blackfan Anemia. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2015; http://www.cdc.gov/ncbddd/dba/facts.html. Accessed 12/4/2015.
[2]Diamond-Blackfan anemia. Genetics Home Reference. November 2015; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/diamond-blackfan-anemia. Accessed 12/3/2015.
[3]Clinton, C & Gazda, HT. Diamond Blackfan Anemia. GeneReviews. 2014; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7047/.
[4]Diamond-Blackfan Anemia. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). December 5, 2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=105650. Accessed 10/15/2008.
(责任编辑：佳学基因)
