【佳学基因检测】全羧化酶合成酶缺乏症基因解码、基因检测

全羧化酶合成酶缺乏症基因检测是对英文疾病名称为holocarboxylasesynthetase deficiency、简称为HCSD的疾病进行的各类基因检测的总称。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，该病的ICD编码为E53.8，常归属于先天代谢异常遗传病、皮肤科遗传病。佳学基因解码揭示：罕见病是由全羧化酶合成酶（holocarboxylase synthetase， HLCS）基因突变导致全羧化酶合成酶活性下降而引起的一种常染色体隐性遗传性代谢病，多起病于婴幼儿时期。该病临床表现复杂，涉及全身多个系统，表现为昏睡、肌张力改变、惊厥和皮炎等。目前，该病在日本的发病率约为1/100 000[1]。
 

HCSD是由HLCS活性下降，不能催化生物素与生物素依赖的4种羧化酶结合，导致机体生物素相对不足的一种疾病。多数患儿于出生后数天内即发病， 但亦可于生后数小时或出生后15个月才发病。发病初期皮肤表现为头部脂溢性皮炎，受累头发变细、脱落，严重者可全秃， 睫毛及眉毛亦可脱落。皮损亦可累及口周、鼻周及其他褶皱部位。此外还可伴有多种难治性皮损，如湿疹、全身性红斑、脱屑以及尿布皮炎等。患儿常伴有呼吸急促或暂停， 出现代谢性酸中毒时症状更明显。此外还可有喂养困难、生长发育迟缓、呕吐、骨骼肌张力减退、嗜睡及惊厥发作等， 后者对抗惊厥药反应差， 严重者可出现酮症酸中毒性昏迷。患儿血氨轻度升高， 尿中有机酸聚积， 包括甲基柠檬酸、乳酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸及3-甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患儿用生物素治疗效果不佳。
 

目前，该病在日本的发病率约为1/100 000[1]，但在中国的发病率尚未见报道。
 

全羧化酶合成酶缺乏型（HCSD）的致病基因位于HLCS基因（21q22.13），该基因负责编码全羧化酶合成酶，其基因突变会造成全羧化酶合成酶缺陷[2]。
 

全 酶 合 成 酶 缺 乏 症（ holocarboxylase synthetasedeficiency，HLCS，MIM 253270） 是导致多种羧化酶缺乏症（MCD）病因之一。 其发病机制主要是由于 HLCS 基因突变导致 HLCS 活性下降，不能催化生物素与生物素依赖的羧化酶（ 乙酰 CoA 羧化酶， 丙酰 CoA 羧化酶，丙酮酸羧化酶及 3- 甲基巴豆酰 CoA 羧化酶）的结合。从而影响生物素依赖的羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，乳酸、3- 羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3- 羟基丙酸等异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状。
 

当幼儿或青少年出现不可解释的惊厥发作， 并且伴有难以纠正的代谢性酸中毒， 尤其是伴有酮症酸中毒及皮肤改变时应考虑到生物素缺乏的可能。由于临床表现缺乏特异性， 因而强调进行辅助检查， 目前酶学检查仍是最可靠的检测手段。诊断要点如下：

①临床表现多样，常伴有多系统受累，不能用一种系统性疾病来解释;

②有难治性皮肤损害，如口腔周围皮炎、湿疹及脱发等;

③明显的神经系统症状，如惊厥、肌痉挛等，应激常引起急性发病;

④急性发作期生化检查发现酮症酸中毒、乳酸血症、高血氨、低血糖等代谢紊乱;

⑤尿标本的气相色谱-质谱( GC/MS) 检查提示乳酸、甲基柠檬酸、3-羟基丙酸、3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等有机酸水平异常增高;

⑥培养的成纤维细胞及血清酶学检测提示全羧化酶合成酶或是生物素基酶活性缺失， 这是确诊的依据。[3]

随着串联质谱(MS/MS)和气相色谱-质谱 (GC/MS)技术的发展，对临床高度怀疑 MCD者进行MS/MS和GC/MS检测，可早期诊断、及时对症治疗、降低误诊率及病死率。[4]

为提高生存率及生活质量， 一些发达国家已经采取措施对高危人群进行监测。产前诊断通过测定羊水中甲基枸橼酸、3-羟基异戊酸水平以及羊水细胞中全羧化酶合成酶的活性来确诊胎儿是否患有本病。此外还可应用 GC/MS进行尿液有机酸分析对新生儿进行筛查。[3]
 

治疗MCD的关键是早发现、早诊断、早治疗。如早期应用生物素治疗，MCD患儿生物素治疗有效。有报道生物素与维生素A、B2、B6及烟酸联合应用效果更佳，多数患儿经生物素治疗2周内，临床症状明显改善；部分HCSD患儿需要的生物素治疗剂量大于一般MCD的治疗量，但有些病例即使在使用大剂量生物素治疗后病情仍有进展。如疾病初期合并代谢性酸中毒或高氨血症时需补充肉碱、限制蛋白质摄入、大量葡萄糖供能，纠正酸中毒。治疗初期还可根据患儿情况给予左旋肉碱、甲钴胺、维生素C， 并适当控制蛋白质和葡萄糖摄入量。对症进行康复治疗有利于肢体功能的恢复。对可疑胎儿在其母孕20或23周后开始给予口服生物素，分娩后继续服用。
 

[1]Suzuki Y，Yang X， Aoki Y， et al. Mutations in the holocarboxylase synthetase gene HLCS.[J]. Human Mutation，2005，26(4):285–290.

[2]Rios-Avila L，Prince S A. A 96-well plate assay for high-throughput analysis of holocarboxylase synthetase activity.[J]. Clinica Chimica Acta，2011，412(9-10):735.

[3]石超，常建民. 多羧化酶缺乏症[J]. 临床皮肤科杂志，2007，36(11):737-738.

[4]叶军，韩连书，邱文娟，等. 联合质谱技术在多种羧化酶缺乏症诊治中的应用研究[J]. 中国实用儿科杂志，2008(8):582-585.