瓜氨酸血症Ⅰ型基因检测导读
瓜氨酸血症Ⅰ型基因检测是对英文疾病名称为citrullinemia typeⅠ的疾病进行的各类基因检测的总称。该病简写为CTLN1，OMIM代码是215700，又叫做精氨琥珀酸合成酶缺乏症（argininosuccinate synthetase deficiency)。基因解码表明瓜氨酸血症Ⅰ型是尿素循环中第三步的精氨酸代琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase,ASS)缺陷所致的先天性遗传代谢性疾病，以瓜氨酸血症及高氨血症为主要特征。作为尿素循环的限速酶，ASS缺陷使尿素循环受阻而引起高氨血症，临床症状的严重程度与ASS活性缺陷的程度相平行。CTLN1临床表现可分四种类型：急性新生儿型（经典型）、迟发型、妊娠相关型和无症状型。本病治疗急性期通过血液透析、药物和饮食治疗减轻高氨血症，而缓解期则通过饮食和降血氨药物治疗，预防急性发作。内科治疗效果不理想时可考虑肝脏移植治疗。
瓜氨酸血症Ⅰ型基因检测结果的临床表现验证
根据国内外文献，CTLN1可分四种临床类型，即急性新生儿型（经典型）、迟发型、妊娠相关型和无症状型。
1.经典型 患者出生时正常，但在生后1周内即可出现症状，表现为反应差、喂养困难、呕吐等非特异表现，严重者病情进展迅速，表现为脑水肿、颅压增高表现，如角弓反张、抽搐、昏迷、中枢性呼吸衰竭、瞳孔固定、前囟隆起等，甚至死亡。个别CTLN1婴儿可表现为脑梗死。经及时治疗而存活的CTLN1经典型患者通常会遗留神经系统缺陷，如认知障碍等。可有肝大和肝酶升高。
2.迟发型 患者发病较晚，临床表现较新生儿起病轻，可为慢性高氨血症或急性高氨血症发作症状，周期性呕吐、嗜睡、惊厥。部分有肝大和肝酶升高、急性肝衰和肝纤维化。另外还可表现为智力、运动发育落后，轻者可仅表现为偏头痛、口齿不清、共济失调、嗜睡等。CTLN1并非均以神经系统异常为首发临床表现，个别迟发型CTLN1患者以严重肝功能不全为首发临床表现，黄疸、肝酶升高和凝血功能异常表现，甚至可以达到肝移植的标准。
3.妊娠相关型CTLN1 部分女性CTLN1患者在妊娠期或者产后可出现严重的高氨血症发作，甚至因严重高氨血症昏迷死亡。CTLN1还可能与产后心理疾病的发生发展相关。
4.无症状型CTLN1部分经ASS1基因分析证实的CTLN1患者，尽管存在血浆瓜氨酸增高等生化异常，但缺乏明显的临床症状体征。
瓜氨酸血症Ⅰ型基因检测结果的实验室检查验证
1.常规生化 可有ALT、AST升高，凝血时间延长，总胆红素及直接胆红素均升高等肝功能异常表现，部分患者也可出现血尿素氮及肌酐升高等。
2.血氨 缓解期CTLN1患者的高氨血症可不明显，急性期CTLN1患者的血氨可达1000-3000μmol/L（正常为40-50μmol/L)。
3.血串联质谱和血浆氨基酸分析 可发现瓜氨酸显著增高，常超过1000μmol/L，部分患者甚至达2000-5000μmol/L（正常<50μmol/L），同时伴赖氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺水平升高，精氨酸和鸟氨酸降低。
4.尿气相质谱有机酸分析 可发现乳清酸、尿苷和尿嘧啶增高。
5. CTLN1患者皮肤成纤维细胞中ASS酶活性降低。
6.肝组织病理学显示肝硬化、局灶坏死及肝内胆汁淤积。
7. ASS1基因分析可进一步明确诊断。
瓜氨酸血症Ⅰ型基因解码可以区分的疾病类型
1.诊断 CTLN1的诊断依靠临床表现和实验室检查。不明原因头痛、呕吐、意识障碍、惊厥甚至昏迷、死亡等严重中枢神经系统表现的患者，如果血氨显著增高（>150μmol/L），同时血瓜氨酸水平明显升高（通常>1000μmol/L），尿乳清酸及尿嘧啶升高可确诊为CTLN1。ASS活性测定不作为常规。对于临床表现不严重，或者生化异常在临界值的缓解期或发作间期CTLN1患者，可通过分析ASS1基因突变来确定诊断。
2.鉴别诊断
(1)与瓜氨酸血症Ⅱ型(citrullinemia type Ⅱ，CTLN2，OMIM #603471),以及其他原发或继发性高氨血症相鉴别。CTLN2是希特林缺陷病（citrin deficiency）的一种临床表现型，是SLC25A13基因突变导致肝细胞线粒体内膜上的谷氨酸／天冬氨酸载体蛋白希特林功能不足而形成的遗传代谢病。CTLN2患者血氨和血浆瓜氨酸的升高水平较经典型CTLN1为低，脑病表现也没有CTLN1患者严重。轻型或者无症状期CTLN1与CTLN2鉴别诊断往往比较困难，往往需要借助ASS1和SLC25A13基因突变分析。
(2)某些有机酸血症：有机酸血症可抑制N一乙酰谷氨酸合成酶活性而导致继发性高氨血症，但尿液有机酸分析可发现相应有机酸血症的特征。
③尿素循环其他酶缺乏：如N一乙酰谷氨酸合成酶、氨甲酰基磷酸合成酶、鸟氨酸氨甲酰基转移酶、精氨酸代琥珀酸裂解酶、精氨酸酶或载体蛋白（如鸟氨酸移位酶）活性／功能不足导致的原发性高氨血症也可出现严重的脑病表现，但其血浆氨基酸分析均有相应的不同于CTLN1的特征性改变，尿液乳清酸分析也有助于鉴别诊断。
瓜氨酸血症Ⅰ型基因检测确诊后的治疗
瓜氨酸血症的治疗同其余尿素循环障碍。
1.急性期 高氨血症发作时应立即停止蛋白质的摄入、进行肠外营养支持、静脉补充精氨酸、尽快降低血氨等处理。
(1)药物治疗：可给予苯甲酸钠和苯乙酸钠和精氨酸降血氨治疗，可静脉使用注射用苯甲酸钠／苯乙酸钠或者口服苯甲酸钠和苯丁酸钠。
(2)血液透析：药物治疗不理想的高氨血症应考虑血液透析以尽快降低血氨。
(3)饮食治疗：目的在于提供适量蛋白质和热量，纠正高分解代谢状态。小婴儿给予10%葡萄糖滴注可有效改善病情。有条件时可给予全静脉营养，蛋白质和热量分别从0.25g/（kg·d）和50kca1/〔kg·d）开始，逐渐增加到1.0-1.5g/（kg·d）和100–120kcal/（kg·d）。
2.缓解期 治疗目的是控制血氨低于100μmol/L，并使血浆谷氨酰胺水平接近正常。
(1)苯甲酸钠制剂：剂量为250mg/(kg·d)分三次口服；随着年龄增大逐渐增大到9.9-13g（m²·d）。
(2) 精氨酸:口服剂量从400-700mg/(kg·d)开始，随着年龄增大逐渐增大到8.8-15.4g/ (m²·d)。
(3)左旋肉碱：可预防降血氨药物治疗导致的继发性肉碱缺乏症。
(4)饮食治疗：需要在营养师指导下进行，以预防高氨血症发作，并使生长发育尽可能接近正常。
(5)肝移植：国际上已经有数个小组开展此手术。虽然可减少高氨血症发作，改善生活质量，但需要考虑肝脏来源及治疗费用等问题。
瓜氨酸血症Ⅰ型基因检测前的预防
1.避免近亲结婚。
2.产前诊断 DNA分析已经成功应用于CTLN1高危胎儿的产前诊断。也有报道通过分析羊水中瓜氨酸、鸟氨酸和精氨酸的浓度并计算其比值来进行CTLN1的产前诊断。
3.新生儿筛查 有助于症前发现CTLN1患儿，尽早开始干预，避免出现严重临床表现。
4.避免摄入过量蛋白质，并注意避免感染性疾病诱发的严重高氨血症。
(责任编辑：佳学基因)
