【佳学基因检测】遗传性肾炎（Alport综合征)基因解码、基因检测

遗传性肾炎基因检测，又叫做Alport综合征基因检测。这是对英文疾病名称为Alport Syndrome,简称为AS的疾病进行的各类基因检测的总称。该病主要表现为血尿、肾功能进行性减退、感音神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜疾病，是由于编码肾小球基底膜的主要胶原成分-IV胶原基因突变而产生的疾病。遗传性肾炎(Alport综合征，AS) 是一种主要表现为血尿、肾功能进行性减退、感音神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜疾病，是由于编码肾小球基底膜的主要胶原成分-IV胶原基因突变而产生的疾病。

根据遗传方式可分为①X连锁显性遗传（X-linked dominant，XL，约占80%），致病基因在X染色体上，遗传与性别有关。②常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR；约占15%），致病基因在常染色体上。③常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD；极少数）。分别因编码IV型胶原不同ɑ链的基因COL4A5和（或）COL4A6、COL4A3和（或）COL4A4突变所致。
 

IV型胶原6条ɑ链聚合成3条三股螺旋分子结构称为单体，单体聚合形成二聚体或四聚体，再相互绞连形成胶原网状结构。X连锁显性遗传Alport综合征得基因突变主要发生在编码IV型胶原ɑ5链的基因（COL4A5）。常染色体隐性遗传Alport综合征的基因突变则发生在2号染色体上编码IV型胶原ɑ3链或者ɑ4链的基因（COL4A3/COL4A4）上。

光镜

病理改变不具特征性，在电镜技术应用前，曾认为Alport综合征属于慢性间质性肾炎，并误将肾间质泡沫细胞作为诊断依据。其他轻微肾小球病变还包括：节段毛细血管壁硬化，系膜区轻度不规则增宽，包曼囊壁节段增厚，局灶性毛细血管襻内皮细胞和（或）系膜细胞增多等。除有红细胞管型外，儿童期肾小管及间质大多正常。5~10岁的Alport综合征患者的肾组织标本大多表现为轻微改变，但可见系膜及毛细血管壁损伤，包括节段或弥漫性系膜基质增多，毛细血管壁增厚。晚期可见肾小球球性硬化，以及TBM增厚、小管扩张、萎缩，间质纤维化等损害，并常见泡沫细胞。此外，肾小球还可出现节段性、偶有弥漫性新月体，约33.3%的肾活检标本显示球囊粘连。

免疫荧光

无特异性，可见C3和IgM在肾小球系膜区及沿GBM呈节段性或弥漫性颗粒状沉积，也可以为完全阴性，有助于与IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎及其他免疫复合物介导的肾小球肾炎的鉴别。

应用特异性的抗IV型胶原不同ɑ链的抗体在肾脏以及皮肤组织进行免疫荧光检测，可以诊断X连锁显性遗传型男性、女性以及常染色体隐性遗传型Alport综合征。

电镜

电镜下可观察到Alport综合征特征性的病理改变，GBM广泛增厚、或变薄以及致密层分裂为其典型病变。GBM致密层不规则的外观是超微结构最突出的异常，其范围既可累及所有的毛细血管襻或毛细血管襻内所有的区域，也可累及部分毛细血管襻或毛细血管襻内的部分区域。GBM致密层可增厚至1200nm（正常为100-350nm），并有不规则的内、外轮廓线；由于GBM致密层断裂，电镜下还可见到GBM中有些“电子致密颗粒”（直径为20-90nm），其性质不够明确，可能是破坏的致密层“残迹”，也有学者认为可能缘自变性的足细胞。GBM弥漫性变薄（可薄至100nm以下）多见于年幼患儿、女性患者或疾病早期，偶见于成年男性患者。
 

Alport综合征本质上是一个遗传性的、肾脏病变为主的临床综合征，因此在临床实践中对其表现既要注意肾脏异常的特点，也要注意“肾外”表现，还要通过家族史尽量推断遗传型，因为不同遗传型的Alport综合征临床表现特征以及预后不尽相同。

肾脏表现

以血尿最常见，大多为肾小球性血尿，来自我国的资料曾报告68%的Alport综合征患者为肾小球性血尿。X连锁显性遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿，甚至可在出生后几天内出现血尿；镜下血尿的外显率为100%。约67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，多数在10~15岁前，肉眼血尿可在上呼吸道感染或劳累后出现。有作者认为X连锁显性遗传型Alport综合征家系中的男孩，如果至10岁尚未发现血尿，则该男孩很可能未受累。X连锁显性遗传型Alport综合征的女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼血尿。几乎所有常染色体阴性遗传型的患者（无论男女）均表现血尿；而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属中，血尿发生率为50~60%，不超过80%。

X连锁显性遗传型Alport综合征男性患者均会出现蛋白尿，随年龄增长或血尿出现而表现为持续蛋白尿，甚至出现肾病范围蛋白尿，肾病综合征的发生率为30~40%。国内北京大学领先医院报道蛋白尿达肾病综合征水平者占31.8%，并提示预后不佳。同样，高血压的发生率和严重性也随年龄而增加，且多发生于男性患者。

听力障碍

Alport综合征患者听力障碍表现为感音神经性耳聋，发生于耳蜗部位。耳聋为进行性，双侧不完全对称，初为高频区听力下降，须借助听力计诊断，渐及全音域，甚至影响日常的对话交流。目前，尚无先天性耳聋的报道。X连锁显性遗传型Alport综合征男性发生耳聋的几率高于女性，发生年龄也较女性早。有报道X连锁显性遗传型Alport综合征男、女耳聋的发生率分别为81%和19%。而常染色体隐性遗传型Alport综合征约66.6%的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋。

眼部病变

Alport综合征特征性眼部病变包括前园锥形晶状体、眼底黄斑周围点状和斑点状视网膜病变以及视网膜赤道部视网膜病变。前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部位突向前囊，患者可表现为进行性近视，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔。前圆锥形晶状体多于20-30岁时出现，迄今报道的最小患者为13岁男性，有60-70%的X连锁型男性、10%X连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色隐性遗传型Alport综合征患者出现前圆锥形晶状体。Alport综合征特异性的视网膜病变通常不影响视力，用眼底镜或视网膜摄像的方法可见眼底黄斑周围或视网膜赤道部有暗淡、甚至苍白的点状和斑点状病灶，病变会伴随肾功能的减退而进展。约70%X连锁显性遗传型男性、10%的X连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色隐性遗传型Alport综合征患者出现视网膜病变且常与耳聋和前圆锥形晶状体并存，但视网膜病变出现时间早于前锥形晶状体。目前，尚未见常染色体显性遗传型Alport综合征患者伴眼部受累的报道。

血液系统异常

目前认为AMME综合征是伴有血液系统异常的Alport综合征，主要表现为Alport、精神异常迟缓、面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症。研究证实此类Alport综合征COL4A5基因全部缺失，且基因缺失范围超越3‘端。此外，以往报道的血液系统异常，如巨血小板、血小板异常伴白细胞包涵体以及仅有血小板异常等表现并伴有“Alport样”表现的疾病，已证实是编码非肌球蛋白重链9的基因MYH9突变引起，而不是IV型胶原基因的突变所致。因此，此类疾病并非Alport综合征，称为MYH11A综合征，为常染色体显性遗传。

弥漫性平滑肌瘤

某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等）为最常见受累部位，并出现相应症状，如吞咽困难和呼吸困难等。

其他

有作者报道了某些病变，如甲状腺疾病、IgA缺乏症、脑桥后神经炎、升主动脉动脉瘤、肛门直肠畸形、精神病、纤维肌结构不良、I型神经纤维瘤病及Turner样综合征等。目前，上述病变尚不能确定为Alport综合征特异性的临床表现，很可能仅为Alport综合征共存的疾病。
 

目前诊断Alport综合征主要依据临床表现、家族史、组织基膜IV胶原ɑ链免疫荧光学检查、肾组织活检电镜以及基因分析。

1、 临床表现 临床上表现为血尿及进行性肾功能不全，同时伴有耳病变（高频感音神经性耳聋）和眼部病变（圆锥形角膜、前球形晶状体、黄斑中心凹微颗粒等）肾外表现。

2、 家族史 应具有阳性的家族史。应尽可能绘制详细、客观的系谱图，尤其注意调查家系成员的尿检结果、肾功能情况、是否伴有耳聋及眼部异常等。

3、 组织基膜IV胶原ɑ链免疫荧光检查 应用抗IV胶原不同ɑ链单克隆抗体，在肾活检以及简单易行的皮肤活检组织进行免疫荧光检查，可用于诊断X连锁遗传型Alport综合征患者、筛选基因携带者以及判断遗传型（见下表）。

肾脏和皮肤基膜IV型ɑ链的免疫荧光检查

注：+：染色呈阳性；-：染色呈阴性；S：染色呈间断阳性；/:正常情况下表达。XLAS:X连锁显性遗传型Alport综合征；ADAS：常染色体显性遗传型Alport综合征；ARAS：常染色体隐性遗传型Alport综合征

4、肾活检组织电镜检查 根据电镜下肾小球基膜典型病变可以确诊。然而年幼小的男性患者、任何年龄的女性杂合子以及个别成年男性患者的肾组织病变仅仅为肾小球基膜弥漫性变薄或以该病变为主。

5、基因分析 对于确定遗传型、基因携带者进行产前诊断十分重要，也有助于临床和病理检查结果均不确定病例诊断。

随着对Alport综合征的认识深入，疾病的诊断标准也经历了几个阶段。自1927年Alport命名后40年，始终以“血尿+耳聋+肾功能衰竭家族史”这一临床综合征标准诊断本病。20世纪70年代电镜技术的应用揭示了本病GBM具有特异性的超微结构改变，在此基础上，Flinter等提出了Alport综合征诊断的4条标准，如果血尿和（或）慢性肾功能衰竭的患者，符合以下4项中的3项便可诊断：①血尿或慢性肾功能衰竭家族史；②肾活检电镜检查有典型改变；③进行性感音神经性耳聋；④眼部改变；然而，研究表明，仅45%~55%的Alport综合征患者表现有耳聋，眼部异常的发生率仅为30%~40%，因此上述标准过于严格，会有不少患者漏诊。1996年，Gregory等在综合前人经验的基础上提出诊断Alport综合征的十条标准（见下表）。Alport综合征家系患者诊断：在直系家庭成员中应符合标准中的4条，当然也有例外；但是对于旁系成员及仅表现为不明原因血尿、终末期肾病或听力障碍的个体诊断应十分慎重。判断Alport综合征家族中家族成员是否受累；若该个体符合相应遗传型，再符合标准2-10中一条，可拟诊，符合两条便可确诊。对于无家族史个体的诊断，至少应符合上述指标中4条。

Alport综合征诊断标准