【佳学基因检测】46,XX睾丸性发育差异基因解码基因检测

遗传病、罕见病基因检测导读：

根据《人体基因序列变化及临床表征》以及《生殖科常见遗传病的基因检测分析》，46,XX睾丸性发育差异基因检测是对英文名称为46,XX testicular difference of sex development的性别发育障碍疾病从基因序列、基因突变的变化是否是疾病发生的原因的角度进行的医学检测分析。该病又叫做46,XX testicular disorder of sex development 、46,XX testicular DSD、 nonsyndromic 46,XX testicular disorder/difference of sex development、XX male syndrome。46-XX睾丸性发育差异基因检测在不同的机构、从不同的医生的描述中又叫做46，XX睾丸性发育障碍遗传测试、46，XX睾丸DSD基因分析、非综合征性46，XX睾丸疾病/性别发育差异分子诊断、XX男性综合征基因测试。

具有什么的临床特征的人医生需提出46,XX睾丸性发育差异基因检测的检测申请

46,XX睾丸性发育差异的特征是： 存在 46,XX 核型； 从典型的男性到模棱两可的外生殖器； 两个睾丸； 无精症; 没有苗勒管结构； 并且没有其他综合征特征，例如泌尿生殖系统以外的先天性异常、学习障碍/认知障碍或行为问题。 大约 85% 的46,XX睾丸性发育差异患者在青春期后出现正常的阴毛和正常大小的阴茎，但睾丸小、发育成为男性乳房和无精子症导致的不育症。 大约 15% 的非综合征性46,XX睾丸性发育差异在出生时存在不明确的生殖器。 性别角色和性别认同为男性。 如果不治疗，患有46,XX睾丸性发育差异的男性会出现睾酮缺乏。

46,XX睾丸性发育差异所应进行的诊断/测试

46,XX睾丸性发育差异的诊断基于临床表现、内分泌检测和细胞遗传学检测的结合。 内分泌研究通常显示继发于睾丸衰竭的高促性腺激素性腺功能减退症。 550带水平的细胞遗传学研究表明 46,XX 核型。 SRY 是编码性别决定区 Y 蛋白的基因，是已知与 46,XX 睾丸 DSD 相关的主要基因。 约 80% 的46,XX睾丸性发育差异为 SRY 阳性，如使用 FISH 或染色体微阵列所示。 SRY 阴性个体的其他原因包括 SOX3 或 SOX9 中或周围的小拷贝数变异 (CNV) 以及 NR5A1 或 WT1 中的特定杂合致病变异。
 

46,XX睾丸性发育差异基因检测案例

性发育障碍 (DSD) 是一个涵盖范围广泛的条件，其中染色体、性腺或表型（生殖器）性别不典型。性发育障碍 (DSD) 分为 3 类，即性染色体 DSD、46,XY DSD 和 46,XX DSD。 卵睾 DSD (OT-DSD)，以前称为真性雌雄同体，是指同时具有睾丸和卵巢组织的个体，总发生率为 100,000 例活产中的 1 例。

人们普遍认为，睾丸特异性蛋白 Y 连锁区 (TSPY) 会增加 DSD 患者患性腺生殖细胞瘤 (GCT) 的风险。 因此，不是 TSPY 嵌合体的 46, XX DSD 患者患癌症的风险并不高。 在患有 46,XX OT-DSD 的个体的性腺中出现肿瘤的实例并不常见。在佳学基因男科生殖异常病案集中，收录了一例男性表型 46, XX OT-DSD 患有精原细胞瘤，通过手术结合新化疗、化学疗法和睾丸激素替代品成功治疗。

2019 年 8 月 29 日，佳学基因合作医院男科收治一名以腹部包块为主诉 3 个月的 36 岁表型男性。患者已婚，无亲生子女，家族中没有显着的历史。 患者报告可以正常勃起。 身高170cm，体重51kg。 体格检查示右腹有一质硬肿块，可轻度活动。 发现腹面有手术疤痕和尿道瘘，睾丸缺失。 患者描述通过瘘管漏尿和规律月经。 既往病史显示，他在12岁时被诊断为“尿道下裂双侧隐睾症”，并接受了尿道下裂尿道成形术（详情不详）。 外生殖器外观呈男性表型，阴茎发育良好。 尿道口位置正常。 第二性征正常，未发现男性乳房发育。腹盆腔计算机断层扫描显示一个巨大的肿瘤，大小为 15 × 10 cm，占据了腹盆腔、子宫和左侧的囊性卵巢。 胸部计算机断层扫描显示没有转移的证据。 生化评估显示睾酮 (0.16 ng/mL) 降低，催乳素 (26.39 ng/mL)、雌二醇 (94 pg/mL)、黄体酮 (10.92 ng/mL)、β-人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG，65.58 mIU/ 毫升）和碳水化合物抗原 125（CA125，421.5 U/毫升）。 其他标记物，如甲胎蛋白 (AFP) 和促卵泡激素，均在正常范围内（图 2.2）。 染色体分析基因检测显示 46，XX 核型。 没有发现 Y 染色体。 使用 Y 染色体性别决定区 (SRY) 特异性引物对外周血白细胞 DNA 进行聚合酶链反应扩增，结果为阴性。鉴于这些发现和恶性肿瘤的可能性，患者接受了超声引导下的活检。 病理检查显示精原细胞瘤。 免疫组化结果如下：Sal样蛋白4（SALL 4，+）、胎盘碱性磷酸酶（PLAP，+）、波形蛋白（部分+）、抗原Ki67（Ki67，+，约40%）、分化簇（ CD) 30 (−)、CD117 (+)、CD20 (−)、CD3 (−)、CD5 (−)、CD56 (−)、AFP (−)、细胞角蛋白 (CK) 8/18 (−)、CK7 ( −), CK20 (−), CK 高分子量 (CKH, −), CK 低分子量 (CKL, −), CK 泛 (−), 白细胞共同抗原 (LCA, −), Sox-10 (−), 突触素 (SYN, -)、GATA3 (-)、可溶性蛋白 100 (S-100, -)、人黑色素瘤黑 45 (HMB45, -)、间变性淋巴瘤激酶 (ALK, -) 和配对盒 8 (PAX8 , −). 患者临床分期为T1N0M0。患者在手术前接受了 2 个周期的依托泊苷和顺铂（依托泊苷：100 毫克，第 1 天至第 5 天；顺铂：100 毫克，第 1 天）。 根据实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1 版）评估肿瘤对化疗的反应。 化疗2个周期后，肿瘤缩小至9 × 6 cm。 CA125 和 β-HCG 水平也下降。 成功进行了开放性隐睾切除术（肿瘤）、子宫阴道切除术和输卵管卵巢切除术。 没有发现转移的证据。 病理检查显示存在小子宫、输卵管和囊性卵巢。 肿块由坏死和疤痕组织组成，没有残留的精原细胞瘤。 患者术后出院，无围手术期并发症。患者在手术后 2 个月接受了 2 个额外的化疗周期，并且在 13 个月的随访中没有疾病的证据。 AFP、β-HCG、CA125等肿瘤标志物均正常。 给患者开了睾丸激素以维持一般健康。 他报告了令人满意的勃起。
 

46,XX睾丸性发育差异基因检测的业内共识性意见

在 OT-DSD 中，大约 60% 的患者有 46，XX，33% 有携带 Y 染色体（45，X/46，XY，46，XX/47，XXY）的镶嵌或嵌合核型，只有 7% 有 46 ，XY。 以前的研究报告称 SRY 是睾丸决定因素。 然而，大多数 OT-DSD 患者没有单独的 Y 染色体，SRY 易位至 X 染色体或常染色体是一种常见机制。 最近的证据表明，SRY 对男性发育是允许的，但不是强制性的。 XX OT-DSD 的其他原因包括 NR5A1 突变、SOX3 异常表达、SOX9 重复以及 RSPO1 和 WNT4 突变。

性别分配是 OT-DSD 管理中最重要的方面。 然而，关于分配和手术没有统一的共识。在非洲，由于文化因素，大多数 46,XX OT-DSDs 被作为男性扶养； 然而，在非洲以外的国家，这些个体往往被作为雌性养大。 理想情况下，由泌尿科、妇科、内分泌科、心理学、精神病学、放射学、病理学、遗传学和临床生物化学专家组成的多学科团队应该强制对此类患者进行评估和护理。 最重要的是，应确定内部和外部生殖器的功能潜力，因为在男性和女性的 OT-DSD 病例中，生育能力往往受损。如果内生殖器合适，女性可以生育。而精子发生需要完整的 Y 染色体。 因此，46,XX OT-DSD导致男性不育。 在佳学基因的本例男科生殖异常患者是男性，没有亲生子女。

目前的知识表明，患有 DSD 的患者发生恶性肿瘤的风险增加，例如精原细胞瘤、性腺母细胞瘤和无性细胞瘤。 肿瘤发展的风险取决于许多参数，包括性腺形态、生殖细胞位置、生殖细胞的存在、生殖器形态、患者年龄和 TSPY 的存在。 此外，GCT 发展的风险因不同的 DSD 而异。 佳学基因解码在基因检测的实践中将 DSD 分为几个发生 II 型 GCT 的风险组，并报告说 OT-DSD 患者发生 GCT 的风险较低。 46,XY OT-DSD 的恶性风险为 3%，46,XX OT-DSD 的恶性风险更低。 迄今为止，已报道的 46,XX OT-DSD 个体性腺肿瘤发生的病例不到 10 例。 所有成年人都被归类为男性。 7 名患者中有 5 名患有精原细胞瘤。 中位年龄为 35 岁（范围，2 个月至 56 岁）。 手术是首选，其次是化疗手术。