【佳学基因检测】女性不育症基因检测为什么必须包括DNA修复基因？
DNA修复基因及其在原发性卵巢功能减退症和人类女性不孕症中的作用
女性生殖障碍更为详尽的基因解码研究建立了DNA修复基因与卵泡成熟和质量、生育衰老以及随后的绝经年龄的关联关系。除了在减数分裂中的作用外,许多DNA损伤反应基因也在有丝分裂期的细胞周期控制中发挥着重要作用。DNA修复机制的多样性、不同组织中的差异表达、存在组织特异性DNA修复途径替代方案、不完全penetrance、环境暴露以及其他风险因素解释了DNA修复基因缺陷患者表型的可变性。因此,携带基因突变并因此受影响的个体可能表现为综合征状况或单一组织特异性表型。DNA修复基因的双等位基因缺陷是导致综合征状况的原因,如范可尼贫血(FANCA、FANCB、FANCC、BRCA2、FANCD2、FANCE、FANCF、XRCC9、FANCI、BRIP1、PHF9、PALB2、RAD51C、SLX4、ERCC4、RAD51、BRCA1、UBE2T、XRCC2、MAD2L2、RFWD3)、沃纳综合征(RECQL2)、华沙断裂综合征(DDX11)、LIG4综合征(LIG4)、布卢姆综合征(BLM)、奈马根断裂综合征(NBN)、运动失调毛细血管扩张综合征(ATM)、三毛囊性痘疮1型(ERCC2、ERCC3)和日光性皮肤癌(XPA、XPC、ERCC2、ERCC3、ERCC4)。这些综合征是罕见的遗传疾病,表现为易染色体断裂和基因组不稳定,导致永久性细胞周期阻滞和受影响细胞凋亡。因此,携带病理变异的患者会出现生长迟缓、皮肤病变、骨髓和免疫缺陷、神经发育问题、内分泌和早发性性腺功能障碍,以及易患癌症的倾向。
还有一些患者存在MCM8、MCM9、XRCC4和MSH5等DNA修复基因双等位基因变异,表现为非综合征性原发性卵巢功能减退症。在MCM8或MCM9基因中发现同源致病性变异的女性出现高促性腺激素原发性闭经、甲状腺功能减退、生长迟缓以及卵巢缺失或极小。在调查时,没有受影响女性患癌症;但在她们的体细胞中观察到过度染色体断裂。一份报告显示,MCM9致病性变异与原发性高促性腺激素性性腺功能减退伴有早发结直肠癌相关的家系。杂合突变携带者看似健康和生育力正常,尽管与野生型MCM8和MCM9个体相比,她们的染色体断裂数量也有所增加。有趣的是,基于人群的全基因组关联研究发现,MCM8基因编码外显子9的一个非同义单核苷酸多态性(rs16991615)与白人、欧洲人、非裔美国人和西班牙裔女性的绝经年龄存在最强相关性。这些结果表明,MCM8以及可能其他DNA修复基因调控从性腺形成到绝经的整个生育期,杂合变异可能会为原发性卵巢功能减退症、卵巢储备减少和不孕症提供风险基因位点。MCM8的变异也与窦卵泡计数相关。MCM8和MCM9的作用机制目前正在广泛研究中。MCM8和MCM9都是在DNA损伤位点快速招募以解决双链断裂的复合物的成员。在减数分裂过程中,需要产生程序化双链断裂以实现同源染色体的准确分离和交换。为了维护生殖细胞的基因组完整性并防止DNA可能受损,必须通过同源重组介导的机制修复断裂。无法有效修复染色体末端会激活细胞凋亡,导致生殖细胞耗竭和卵巢储备剧减。MCM8/MCM9缺陷可能导致由于未修复的DNA双链断裂而引起卵细胞丢失。
