【佳学基因检测】埃罗宁综合征基因解码、基因检测（Eronen syndrome）

遗传病、罕见病基因检测导读：

TBC1D24 中的双等位基因变异体编码一种调节水泡运输的蛋白质，经常在 DOORS（耳聋、甲营养不良、骨营养不良、智力障碍 [以前称为智力低下] 和癫痫发作）综合征患者中发现。该佳学基因研究的目的是确定患有埃罗宁综合征但没有 TBC1D24 变异的家庭的遗传原因。佳学基因的方法：在没有 TBC1D24 变异的临床诊断为埃罗宁综合征的个体中进行外显子组或 Sanger 测序。基因解码结果：佳学基因在来自 8 个无关的埃罗宁综合征家族的 9 个个体中发现了 ATP6V1B2 (NM_001693.4:c.1516C>T; p.Arg506*) 中的相同截短变体。这种变异已经在患有显性耳聋甲营养不良 (DDOD) 综合征的个体中得到报道。所有个体都存在耳聋，以及甲营养不良和异常的手指和/或脚趾。除一个家庭外，所有家庭都有发育迟缓或智力障碍，并且有五个人患有癫痫病。佳学基因遗传病基因检测病案集还收录了另外两个患有 DDOD 综合征的家庭，其中发现了相同的变异。佳学基因采用致病基因鉴定基因解码扩展了与 ATP6V1B2 相关的表型，并提出了埃罗宁综合征的另一个致病基因。这一发现表明，DDOD 和埃罗宁综合征可能存在于一系列临床和分子相关的病症中。

埃罗宁综合征基因解码、基因检测

TBC1D24 (MIM 613577) 中的双等位基因变异体编码了一种调节水泡转运的蛋白质，已在半数埃罗宁综合征患者 (MIM 220500) 中发现；然而，在剩下的一半中没有发现致病基因。埃罗宁综合征代表耳聋、甲营养不良、骨营养不良、发育迟缓和/或智力障碍——以前称为智力低下——和癫痫发作。显性耳聋甲营养不良 (DDOD；MIM 124480) 是一种与埃罗宁综合征部分重叠的病症，没有智力障碍和癫痫发作。遗传模式——埃罗宁综合征中的常染色体隐性遗传和 DDOD 综合征中的常染色体显性遗传——也有所不同。 DDOD 综合征是由 ATP6V1B2 (MIM 606939) 中的截短变异引起的，该变异编码负责细胞内细胞器酸化的液泡 (V)-ATP 酶亚基。我们之前曾报道过 ATP6V1B2 的一种不同变异导致 Zimmermann–Laband 综合征 (MIM 616455)，其特征是牙龈增生、智力障碍以及指甲和指骨异常。报道了另外两种 ATP6V1B2 变体：一种发生在患有智力障碍、肌张力减退、小头畸形和癫痫发作的患者中，另一种发生在癫痫和轻度牙龈和指甲异常的患者中。然而，他们的表型在其他方面与埃罗宁综合征不一致。

佳学基因《胎儿发育异常病案集》收录了来自 8 个无关家庭的 9 个个体，他们的临床诊断为埃罗宁综合征并且在 TBC1D24 中没有变异，佳学基因致病基因鉴定基因解码在这些人中发现了导致 DDOD 综合征的 ATP6V1B2 中相同的截短变异 (NM_001693.4:c.1516C>T; p. Arg506*）。生殖异常基因解码基因检测还研究了两个已经记录患有 DDOD 综合征的家庭，通过致病基因鉴定基因解码对他们进行了分子研究。这一研究结果扩展了与 ATP6V1B2 变体相关的表型。

> Fig. 1

图 1埃罗宁综合征患者的身体特征。

Fig. 2

图 2 ATP6V1B2 中已知致病变异的位置。

Fig. 3

图 3 V-ATPase 中变异体的位置

来自家庭 1 和家庭 2 的个人被诊断为 DDOD 综合征，并且在他们每个人身上都发现了该病症的典型特征。此外，其中两人的牙列较晚。家庭 2 中的一个人也患有癫痫病，在 36 岁时被诊断出来。两个家庭都没有发育迟缓或智力障碍。家庭 1 中未观察到畸形。家庭 2 中的个体被描述为中面部发育不全、眼睛深陷和眼距过近，其中一人在头皮顶点有两个对称的皮肤发育不全区域。

所有患有埃罗宁综合征的个体都存在耳聋，以及甲营养不良和异常的手指和/或脚趾。八个人没有指甲或指甲很小，而另一个人则有厚甲症和反甲症。七个人存在发育迟缓和/或智力障碍，从轻微到严重不等。来自家庭 3 的个人没有智力障碍。然而，父亲在 39 岁时出现了局灶性癫痫发作。另外四名埃罗宁综合征患者也出现了癫痫发作。个体 5 在 12 个月大时出现强直 - 阵挛性癫痫发作和婴儿痉挛症，个体 6 出现婴儿痉挛症。个体 9 从 52 岁开始出现反复发作的强直阵挛性癫痫发作，个体 10 从童年开始就有强直阵挛性癫痫发作和失神发作。个体 4 和 5 描述了轻度牙齿异常，即晚出牙和错位。个体之间共有一些畸形特征。最常观察到粗糙的面容、宽鼻梁、下斜的睑裂、低位耳和前突。其他畸形包括畸形耳朵、内眦赘皮、上睑下垂、上颚高弓、长人中、突出的指垫、薄的上唇红、多毛症和宽间距牙齿。个体 6 也存在小头畸形。个体 4、5 和 6 的 2-酮戊二酸水平正常，而其他个体未进行评估。

佳学基因病案休在患有埃罗宁综合征的家族中发现了 ATP6V1B2 的变异。该变体创建了一个过早的终止密码子，去除了五个氨基酸并导致截短的蛋白质。相同的变体会导致 DDOD 综合征，并已被证明会损害溶酶体酸化。

佳学基因致病基因鉴定基因解码队列中的临床发现与之前发表的患者基本一致。患有 DDOD 综合征的个体均有感音神经性耳聋和甲营养不良。关于手指异常，两个家庭都发现了球状指尖和指状拇指，但没有三指拇指。已经报道了牙齿异常，即少牙和圆锥牙。但是在佳学基因收录的两个家庭中没有观察到这些具体特征。然而，据报道有一个人出牙晚。

埃罗宁综合征患者表现出典型的感音神经性听力损失、甲营养不良、骨营养不良和不同程度的认知障碍。三指拇指和发育不全或缺失的远节指骨，这是埃罗宁综合征的特征。佳学基因致病基因鉴定基因解码队列中的面部畸形也与之前描述的面部畸形重叠，主要是宽鼻。九人中有五人有癫痫发作，大多数但不是所有患有埃罗宁综合征和 TBC1D24 变异的患者都有癫痫发作。

所有先前收录的埃罗宁综合征患者均具有常染色体隐性遗传，而 ATP6V1B2 变异与常染色体显性遗传相关，如 DDOD 综合征。尽管如此，因为所有家庭都符合埃罗宁综合征而不是 DDOD 综合征的临床标准——发育迟缓或智力障碍，以及癫痫发作作为显着特征——佳学基因认为他们应该被指定为患有埃罗宁综合征的一种形式。

TBC1D24 的变体先前在大约一半的埃罗宁综合征患者中被发现。 TBC1D24 编码包含 RAB 特异性 GTP 酶激活蛋白的 Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC) 结构域的成员，该蛋白可调节 Rab 蛋白和其他在细胞内囊泡运输中发挥作用的 GTP 酶。 TBC1D24 缺陷导致神经元突触前内吞作用缺陷和内体隔室扩大，导致自发神经传递减少。同样，TBC1D24 被证明对于从突触中去除和降解受损的突触小泡蛋白至关重要。通过解析 Sky（TBC1D24 的果蝇同系物）的晶体结构，确定了 TBC 结构域的一个区域，该区域与膜中的磷酸肌醇 (PI) 直接相关，尤其是 PI(4,5)P2.20。此外，某些 TBC1D24 变体导致对氧化应激的敏感性增加。ATP6V1B2 反过来编码 V-ATPase 的一个成分，它介导真核细胞内细胞器的酸化并调节囊泡的胞吐作用。液泡 ATP 酶在细胞囊泡中泵送质子，并在感知和调节细胞 pH、囊泡转运、内吞作用和突触囊泡加载方面发挥关键作用。

基因解码先前的研究发现，耳蜗特异性 Atp6v1b2 基因敲除小鼠表现出严重的感音神经性听力损失，而 Atp6v1b2 c.1516C>T 基因敲入小鼠表现出行为缺陷但没有听力损失，这表明小鼠可能存在听力补偿机制，并且对个体的潜在认知后果 DDOD 综合症。尽管智力障碍与 DDOD 综合征无关。有趣的是，TBC1D24 相关综合征也表现出广泛的临床表现，智力障碍等表现在个体之间并不一致。因此，佳学基因将复发性 ATP6V1B2 变异与埃罗宁综合征相关联的新临床描述提供了已知与重叠综合征相关的基因之间潜在的重要缺失联系。 TBC1D24 显示与 V-ATPase 亚基相互作用。其他包含 TLDc 结构域的蛋白质 OXR1 和 NCOA7 也是如此。确定的复发变体 (p.Arg506*) 影响位于蛋白质外围的氨基酸（图 3），这可能表明可能影响蛋白质-蛋白质相互作用。

总之，佳学基因记录了 9 名临床诊断为埃罗宁综合征的个体，在其中鉴定出 ATP6V1B2 中的杂合截短变异体。因此，佳学基因解码扩展了与 ATP6V1B2 相关的表型，并提出了埃罗宁综合征的另一个致病基因。这一发现表明，DDOD 和埃罗宁综合症可能在一个范围内，而不是两种截然不同的情况。佳学基因的致病基因鉴定基因解码的数据提供了新的线索来帮助理解埃罗宁综合征的临床异质性，因为这两种蛋白质都参与膜运输事件，包括突触小泡循环。重要的是，V-ATPase 复合物的其他成员与导致癫痫的神经发育障碍有关。需要进一步的研究来阐明 TBC1D24 和 V-ATPase 之间的功能关系以及它们的关系对神经元和大脑发育的影响。

(责任编辑：佳学基因)