【佳学基因检测】硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征基因检测

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征的其他常用名称：

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征基因检测导读

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征临床表现

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征 (TRMA) 的特征是巨幼细胞性贫血、进行性感觉神经性听力损失和糖尿病。巨幼细胞性贫血的发作发生在婴儿期和青春期之间。用硫胺素治疗可以纠正贫血，但红细胞仍然是大红细胞，如果停止治疗，贫血会复发。进行性感觉神经性听力损失通常发生在早期，并且可以在幼儿中检测到；听力损失是不可逆转的，可能无法通过硫胺素治疗来预防。糖尿病本质上是非I型，发病年龄从婴儿期到青春期。硫胺素治疗可能会减少某些个体的胰岛素需求并延迟糖尿病的发作。

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征诊断/测试

TRMA 的诊断建立在先证者中： 维生素 B ₁₂ / 叶酸水平正常的巨幼细胞性贫血，伴有或不伴有糖尿病或听力损失，对口服硫胺素有反应；和/或通过分子遗传学检测鉴定的SLC19A2中的双等位基因致病变异。

治疗与看护

症状的治疗：无论年龄大小，对受影响的个体终生使用药理学剂量（50-100 mg/天）的口服硫胺素（维生素 B ₁）。严重贫血的红细胞输血。感音神经性听力损失、糖尿病以及眼科、心血管和神经系统表现的标准治疗。

监测：至少每年监测一次口服硫胺素治疗的疗效和疾病进展，包括：血液学检查（CBC、网织红细胞计数）；评估葡萄糖不耐受（空腹血糖浓度、口服葡萄糖耐量试验、尿液分析）；以及听力、眼科、心脏和神经系统评估。

怀孕管理：建议在怀孕前和怀孕期间进行良好的糖尿病控制。

遗传咨询

TRMA 以 产前检测。

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征诊断

提示性发现

具有以下三联征临床特征的个体应怀疑硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征 (TRMA) ：

• 发生在婴儿期和青春期之间的巨幼细胞性贫血：
  • 骨髓检查显示巨幼细胞变化，通常含有铁填充的线粒体（环状铁粒幼细胞）。
  • 维生素 B ₁₂/ 叶酸水平正常。
  • _{用药理学剂量的硫胺素（维生素 B 1}）（50-100 毫克/天）纠正贫血 。
  • 即使没有补充硫胺素，血清硫胺素浓度也正常；没有酸中毒或酸尿的证据。
• 进行性感觉神经性耳聋。听力损失通常发生在早期，并且已在幼儿中被发现。听力损失是否是先天性（语前）尚不清楚。一些受影响的人在很小的时候就有巨幼细胞性贫血和糖尿病的迹象，但没有听力损失。
• 本质上是非 I 型糖尿病，发病年龄从婴儿期到青春期。存在胰岛素分泌但有缺陷 。

鉴别诊断

TRMA 的诊断建立在先证者中： 维生素 B ₁₂ / 叶酸水平正常的巨幼细胞性贫血，伴有或不伴有糖尿病或听力损失，对口服硫胺素有反应；和/或SLC19A2中双等位基因致病（或可能致病）变异体，通过分子遗传学检测鉴定（见表 1）。

注意：根据 ACMG 变异解释指南，术语“致病变异”和“ 可能的致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被认为是诊断性的，并且都可以用于临床决策。本节中提及的“致病性变异”应理解为包括任何可能的致病性变异。

分子遗传学检测方法可以包括基因靶向检测（单基因检测、 基因组检测（外显子组测序、基因组测序）的组合，具体取决于表型。

基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些 2）。

选项1

单 重复分析，以检测外显子和全基因缺失或重复。

可以考虑使用包含 重复分析和/或其他非基于序列的测试。

有关多基因面板的介绍，请单击 此处找到有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息。

选项 2

全面的  基因组测序也是可能的。

有关全面 此处。

表格1:用于硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征的分子遗传学检测

1.参见表 位点和蛋白质的基因和数据库。

2.有关在该 分子遗传学。

3.序列分析检测良性、 此处。

4.Stenson et al 2020 ]

5.基因靶向 基因靶向微阵列。

6.人体基因序列变化与临床检查结果

临床特征

临床描述

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征 (TRMA) 的特征是巨幼细胞性贫血、进行性感觉神经性听力损失和糖尿病三联征。迄今为止，已经确定了来自超过 138 个家庭的超过 183 个个体 [  Zhang et al 2021 ]。

表 2:硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征：选择特征的频率

巨幼细胞性贫血。重大骨髓问题的最早发现是在生命的第一年，最晚在青少年时期。外周血细胞计数显示大红细胞性贫血模式，血红蛋白低，平均红细胞体积 (MCV) 高，但没有缺乏叶酸或维生素 B ₁₂。骨髓显示发育不良的造血功能，伴有大量巨成细胞。_{用药理学剂量的硫胺素（维生素 B 1}）（50-100 毫克/天）纠正贫血。然而，红细胞仍然是大红细胞，表明存在持续的红细胞生成异常 [  Setoodeh et al 2013 ]；如果停止硫胺素治疗，贫血会复发。

其他血液学异常，如血小板减少和中性粒细胞减少可能与贫血一起出现。它们可以通过药理学剂量的硫胺素（维生素 B ₁）（50-100 毫克/天）来纠正。

进行性感觉神经性耳聋。听力缺陷可能在很小的时候就存在，在一些家庭中可能在出生时就存在 [  Liberman et al 2006 ]。

许多（尽管不是全部）患有糖尿和高血糖症的人在学龄前就出现了非 I 型糖尿病。据报道，15% 的人患有糖尿病酮症酸中毒 [  Zhang et al 2021 ]。最初，受影响的个体对口服降糖药有反应，但大多数最终成为胰岛素依赖性。

在病例报告中评论时，包括视神经萎缩在内的眼科表现似乎很常见。已经报道了视网膜外观异常和功能性视网膜营养不良 [  先天性黑蒙后来被发现分子证实了TRMA。

据报道，20%-30% 的 TRMA 患者出现心血管异常，包括猝死、中风、高输出性心力衰竭、心律失常、心房停顿和 2021 ]。

据报道，20%-40% 的 TRMA 患者在儿童早期有明显的神经功能缺陷，例如中风、癫痫、情绪障碍、发育迟缓和智力障碍 [  Zhang et al 2021 ]。

基因型-表型相关性

没有发现 表型相关性。

命名法

_{同义词“罗杰斯综合征”源自对硫胺素（维生素 B 1}）治疗有反应的患有糖尿病、感觉神经性耳聋和巨幼细胞性贫血的儿童的疾病的首次报告。

患病率

已知大约有 130 个谱系。 Zhang et al 2021 ]。

遗传相关（等位基因）疾病

除本人体基因序列变化与人体疾病表征中讨论的表型外，没有已知表型与SLC19A2中的 种系致病变异相关。

鉴别诊断

贫血。硫胺素反应性巨幼红细胞性贫血综合征 (TRMA) 患者的巨幼红细胞变化和环状铁粒幼细胞的组合在受先天代谢错误或营养原因影响的贫血中是独一无二的。在获得性贫血中，这种组合最提示骨髓增生异常综合征，其中经常注意到巨幼细胞增多症和铁粒幼细胞。TRMA 不应与具有癌前潜能的骨髓增生异常疾病相混淆。

进行性感觉神经性听力损失和糖尿病。见表 3。

表3:听力损失和糖尿病的遗传性疾病在硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征的鉴别诊断中

AD = 连锁

1.非经典（ 综合征谱系障碍）。

管理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征 (TRMA) 的个体的疾病程度和需求，建议进行 4中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。

表 4:硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征患者初步诊断后的推荐评估

DM = 糖尿病；MOI = 继承方式；OGTT = 口服葡萄糖耐量试验

1.医学遗传学家、认证遗传咨询师、认证高级遗传护士

治疗表现

表 5:硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征个体表现的治疗

DM = 糖尿病；TRMA = 硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征

1. 人体基因序列变化与临床检查结果;

2. 人体基因序列变化与临床检查结果;

3. 人体基因序列变化与临床检查结果

监测

表 6:硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征患者的推荐监测

CBC = 全血细胞计数；OGTT = 口服葡萄糖耐量试验

评估有风险的亲属

通过家族中SLC19A2致病性变异的 分子遗传学检测来阐明受影响个体的同胞的遗传状况是适当的，以便确定那些将从迅速开始治疗和预防措施中受益的人。

建议有风险的同胞尽早补充药理学剂量的硫胺素（维生素 B ₁）（25-100 毫克/天，而美国每日推荐摄入量为 1.5 毫克/天），直到可以确定他们的遗传状况。

遗传咨询。

怀孕管理

虽然没有发表的研究评估受影响女性的妊娠结局，但建议在怀孕前和怀孕期间进行良好的糖尿病控制。

正在研究的疗法

在美国和 ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况；它并非旨在解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，或替代与遗传学专业人士的咨询。—ED。

继承方式

硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征 (TRMA) 以 常染色体隐性遗传方式遗传。

对家庭成员的风险

先证者的父母

• 受影响儿童的父母被认为是SLC19A2 致病 杂合子。
• 复发风险评估。
• 如果 仅在一个父母中检测到 纯合致病变异（即相同的两个致病变异），则需要考虑的其他可能性包括：
  • 序列分析未检测到 ，导致纯合子假象出现；
  • 具有 Kang et al 2021 ]。
• 杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。

先证者的同胞

• 如果已知父母双方都是SLC19A2 性致病变异。
• 杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。

携带者）。

其他家庭成员。 携带者。

携带者检测

对高危亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的SLC19A2致病变异。

相关遗传咨询问题

有关评估有风险的亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅管理， 评估有风险的亲属。

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前/  植入前基因检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
• 向受影响、携带者或有携带者风险的年轻人提供  遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

DNA银行。因为将来检测方法和我们对基因、致病机制和疾病的理解可能会有所提高，所以应该考虑从尚未确认分子诊断的先证者中提取 DNA（即，致病的致病机制是未知）。

产前检测和胚胎植入前基因检测

一旦在受影响的家庭成员中鉴定出SLC19A2致病变异，就可以进行 植入前基因检测。

对于产前检查的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在观点差异。虽然大多数中心将使用产前检测视为个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子遗传学

分子遗传学和 OMIM 表中的信息可能与 人体基因序列变化与人体疾病表征 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 A：硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征：基因和数据库

数据来自以下标准参考文献：来自 此处。

表 2：硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征的 OMIM 条目（ 中查看全部）

分子发病机制

高亲和力硫胺素转运蛋白 SLC19A2 的缺陷导致硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征 (TRMA)；然而，尚不清楚SLC19A2表达的缺失如何导致巨幼细胞性贫血、糖尿病和耳聋等看似不同的疾病。对来自 TRMA 个体的成纤维细胞或红细胞的生化研究表明，缺乏硫胺素转运的高亲和力成分会导致细胞内硫胺素浓度降低。细胞内硫胺素缺乏引起的 RNA 核糖合成缺陷被认为是 TRMA 巨幼细胞变化的原因 [  Jungtrakoon et al 2019 ]。

证明SLC19A2变异致病性的研究均已确定硫胺素转运的严重功能障碍。这些研究描述了三种病理生理机制 [  Marcé-Grau et al 2019 ]：

• 由 RNA 翻译受损引起的蛋白质表达减少；
• 保留在细胞内片段（例如内质网）内的蛋白质；
• 能够到达细胞膜但功能受损的蛋白质。

关于 TRMA 疾病发病机制仍然需要解释的问题包括为什么患有 TRMA 的个体没有出现饮食中硫胺素缺乏症的表现 [  Abboud et al 1985 ] 以及为什么 TRMA 的发现是器官特异性的。

研究表明，由SLC19A3编码的第二种高亲和力硫胺素转运蛋白在小鼠肠道硫胺素摄取中起主要作用，这说明 TRMA 患者没有明显的硫胺素缺乏症 [  Rajgopal et al 2001 ]。

发病机制。功能丧失导致硫胺素摄取受损。致病变异导致来自过早终止密码子的截短蛋白质或由跨膜结构域中的 错义变异引起的异常折叠蛋白质。