【佳学基因检测】埃克替尼加化疗是否可以更为有效地治疗EGFR突变晚期肺神经内分泌肿瘤？

肿瘤850精准用药基因解码导读：

肺癌肿瘤患者处于晚期，在国际上公认为没有很了的治疗方案。但是在采用肿瘤850级别的精准用药基因解码后，明确肿瘤的致病基因突变后，采用靶向药物加化疗药物的方式，肿瘤患者有了很好的应答反应。肿瘤复发监测发现部分肿瘤驱动基因消失。晚期肺癌患者的治疗以增加一个中国原创方案。

肿瘤晚期肺癌患者国际治疗预期介绍

由于低级别肺神经内分泌肿瘤（L-NEN）具有发病率低、生物学行为特殊等特征，目前缺乏充足的临床研究，因此，低级别L-NEN的治疗仍无突破性进展。广东省人民医院、广东省肺癌研究所杨衿记教授研究团队针对1例EGFR突变晚期肺不典型类癌（AC）患者采用了埃克替尼加化疗的治疗方案，结果出现有效应答。这是全球首例EGFR突变晚期肺AC对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）加化疗有应答的报道，该治疗模式或可成为EGFR突变晚期L-NEN治疗新选择。

肿瘤精准治疗专家介绍

杨衿记 教授是我国肿瘤治疗领域的主任医师，博士生导师，博士后合作导师；是中共广东省人民医院纪委委员、肿瘤中心党总支书记、肿瘤中心主任、肿瘤学教研室主任、肿瘤中心肺一科主任，广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员，广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员。中国临床肿瘤学会（CSCO）理事。

杨衿记教授曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。 主攻肺癌MDT与精准治疗，截止到2021年底，已主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。杨衿记教授研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文29篇，最高IF2017：21.466 参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各/3/2次 2015年度首届“羊城好医生”、2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”奖 主编《怒放的生命：100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》 
 

晚期肺神经内分泌肿瘤

根据人体种类分类词典及精准诊断治疗标准，神经内分泌肿瘤（NEN）起源于不同的神经内分泌细胞，可以发生在人体的不同器官，具有高度异质性。2021年世界卫生组织（WHO）根据形态学和蛋白表达免疫组化（IHC）特征将肺神经内分泌肿瘤（L-NEN）分为4种亚型：典型类癌（TC）、非典型类癌（AC）、小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。L-NEN的发病率仅次于胃肠胰腺NEN（GEP-NEN），其中，小细胞肺癌（SCLC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、典型类癌（TC）和非典型类癌（AC分别占肺部肿瘤的比例约为20%、3%、2%和0.2%。由于L-NEN生物学行为特殊，对其治疗的探索在此之前处于瓶颈状态，其中非典型类癌（AC）发病率低，更是缺乏充足的临床研究。目前，早期非典型类癌（AC）仍以手术为主要治疗手段，而进展期非典型类癌（AC）尚无标准治疗方案。
 

EGFR突变的非典型类癌在国际上有了中国方案

广东省人民医院、广东省肺癌研究所杨衿记教授积极探索，增添选项。埃克替尼联合化疗治疗EGFR突变的肺非典型类癌出现积极应答。研究团队针对临床1例携带EGFR突变的非典型类癌病例采用了埃克替尼联合化疗的治疗模式，经过治疗，该患者获得部分应答（PR）的疗效，且肿瘤突变监测显示原有的KRAS扩增和RB1缺失等基因突变消失。这是全球首例EGFR突变晚期肺非典型类癌患者，且对EGFR TKI酪氨酸激酶抑制剂加化疗治疗有应答，该临床病例发表于JTO Clinical and Research Reports。JTO Clinical and Research Reports属于国际肺癌研究协会的官方开放杂志，是Journal of Thoracic Oncology（IF 15.609）的子刊，该杂志主要内容为胸部恶性肿瘤的流行病学、预防、筛查、早期发现和治疗等，发表文章类型包括Ⅰ期试验、性能良好的单臂Ⅱ期试验、有影响的回顾性研究、大型机构系列研究、高质量病例报告、精选高质量会议报告等等）。肺癌治疗的靶向药物基因解码表明：埃克替尼是一种强效、高选择性的口服表皮生长因子受体TKI，其可进入细胞内与表皮生长因子受体ATP酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，进而阻断表皮生长因子受体的信号传导通路，阻断肿瘤细胞生长和进展的关键过程。在体外，埃克替尼能够抑制肿瘤细胞的增殖、浸润和转移，促进细胞调亡，且有抗肿瘤血管形成活性；在体内，埃克替尼可广泛抑制人肿瘤细胞的生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

根据2019年发表于Lung Cancer（IF 5.705）的研究报道，埃克替尼联合化疗（培美曲塞和卡铂）一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌患者可显著改善无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）：联合用药组的PFS显著长于埃克替尼单药组（16.0个月比10.0个月，风险比[HR]=0.59，95%置信区间[CI]0.42~0.84，P=0.003）；联合用药组的客观缓解率和疾病控制率显著高于单用埃克替尼组（77.8%比64.0%，χ2=4.094，P=0.043；91.1%比79.8%，χ2=4.632，P=0.031）。不良反应方面：联合用药组3~4级白细胞减少和肝功能损害的发生率高于单用埃克替尼组（12.2%比0%，χ2=11.086，P=0.001；12.2%比3.5%，χ2=4.488，P=0.034），但大多数患者的不良事件可消退。而杨教授对肺癌靶向药物、个性化化疗的贡献在于发现埃克替尼联合化疗用于晚期肺非典型类癌，亦出现有效应答。

肺非典型类癌患者大约有20%首次诊断为远处转移，临床中常常采用用于SCLC的化疗方案。有研究报道EGFR突变的转化型小细胞肺癌（SCLC）患者转化后一线接受EGFR TKI联合化疗的中位PFS显著长于单纯化疗的PFS时间。该临床病例中患者为一位72岁重度吸烟者，计算机断层扫描（CT）、支气管内超声引导针吸4R淋巴结进行活检（EBUS-TBNA）提示为肺非典型类癌；IHC染色结果为Ki-67（25% +）、Syn（+ +）、CgA（+ +）、TTF-1（+）、CD56（+ + +）；Next-Generation Sequencing（NGS）结果显示EGFR L858R突变、TP53突变、KRAS扩增 和RB1缺失。患者接受埃克替尼（125 mg tid）联合4个周期伊立替康/顺铂（IP）化疗（伊立替康60 mg/m² d1、d8、d15，顺铂60 mg/m² mg d1）。根据实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECIST v1.1）第2个月时达到部分缓解（PR），4个月时确认PR，且血清癌胚抗原（CEA）水平显著下降。治疗5个月后，复查正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）提示原发灶代谢降至正常，从而讨论后对患者进行了手术治疗，淋巴结（LN）和肺原发病灶的术后IHC结果分别为Ki-67（60% +）、Syn（+）、Cg A（+）、TTF-1（+ +）、CD56（+ + +）和Ki-67（60% +）、Syn（+）、CgA（+）、TTF-1（+）、CD56（+），病理诊断为SCLC。且NGS结果仍发现EGFR L858R突变，而KRAS扩增和RB1缺失均已消失。

虽然该临床病例后续仍待积极随访，但其为晚期L-NEN治疗提供了指引与借鉴，EGFR TKI酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗模式或可成为晚期L-NEN治疗新的选择。

上述临床病例诊治结果为晚期L-NEN治疗开启了新的大门，对临床治疗方案的积极探索是患者获得更多有益生存的有效途径，但仍有很多问题值得关注。由于L-NEN的高度异质性，诊断及治疗过程需谨慎处理。在诊断的过程中，不仅要关注影像学和症状，还要确保活检组织样本的大小，以准确判断L-NEN类别；其次，可采用二代测序肿瘤850精准用药基因检测等检测手段检测L-NEN的基因突变情况，以指导个体化治疗方案的制定；另外，患者随访不容忽视，对病灶进展或转移以及药物耐受情况仍需进行密切追踪。

晚期L-NEN治疗模式仍需进一步探索，未来我们期待更多的临床研究、更充分的临床证据，以更完善的治疗方案为晚期L-NEN患者带来更多生存获益。

参考文献

1.Chen Y-Q, Li Y-F, Zhang C-Y, Zhang S-L, Lv Z-Y, Dong S, Chen H-J, Zhang X-C, Wu Y-L, Yang J-J, Response to icotinib plus chemotherapy in pulmonary atypical carcinoid harboring the EGFR L858R mutation: a brief report, JTO Clinical and Research Reports (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2021.100258.

2.Xu L, Qi Q, Zhang Y, Cui J, Liu R, Li Y. Combination of icotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced lung adenocarcinoma in patients with sensitive EGFR mutations: A randomized controlled study. Lung Cancer. 2019 Jul;133:23-31. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.05.008. Epub 2019 May 7. PMID: 31200823.