【佳学基因检测】遗传性血管性水肿基因检测案例介绍

哪些科室会成为遗传性血管水肿的首诊科室？

遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema，HAE）的首诊科室可能会因患者就诊时的症状和体征而有所不同。通常情况下，以下科室可能成为HAE的首诊科室：

皮肤科：由于HAE的典型症状之一是皮肤和黏膜的反复发作性水肿，患者可能首先就诊于皮肤科寻求皮肤水肿的诊断和治疗。

过敏科/免疫科：鉴于HAE属于免疫系统疾病，患者也可能会首先寻求过敏科或免疫科的帮助，特别是当患者出现反复发作性的水肿症状时。

消化内科/消化外科：HAE患者可能会出现腹部水肿和腹痛等消化道症状，因此他们也可能会首先就诊于消化内科或消化外科。

急诊科：当患者出现严重的水肿症状，特别是可能威胁生命的颈部和面部水肿导致窒息时，他们可能会直接前往急诊科就诊。

家庭医学/全科医学：一些患者可能首先在家庭医学或全科医学科就诊，尤其是当症状不明确或初次发作时，这些医生可能会进行初步评估并将患者转诊至相应的专科科室。

在首诊科室，医生可能会根据患者的症状、家族史和体征进行初步评估，并根据需要进行进一步检查和转诊至相应的专科科室进行进一步诊断和治疗。及时的诊断和治疗对于HAE患者的健康和生活质量至关重要。

首诊科室在诊断遗传性血管性水肿时，为什么出现误诊？

在诊断遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema，HAE）时，可能出现误诊的原因有多种，主要包括以下几点：

症状非特异性：HAE的症状包括皮肤和黏膜的反复发作性水肿，腹部疼痛、呕吐等消化道症状，以及可能出现的呼吸道水肿等。然而，这些症状在许多其他疾病中也可能出现，如过敏反应、其他类型的血管性水肿、消化系统疾病等，因此易被误诊为其他疾病。

缺乏意识：由于HAE是一种罕见疾病，医生对其认识不足，容易忽视或未能及时诊断。尤其是在非典型病例或初次发作时，医生可能没有将HAE列入初步诊断的考虑范围。

家族史未被重视：HAE通常具有家族遗传性，因此患者的家族史对于诊断至关重要。然而，由于医生未能充分询问或患者未能提供完整的家族史，可能导致忽视或未注意到家族史中的相关信息。

诊断方法有限：目前对于HAE的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，如C1抑制剂水平测定、C4测定和C1酯酶功能测定等。然而，这些检查可能在发作期和间歇期结果不一致，且某些病例可能无法满足典型诊断标准，从而增加了诊断的困难性。

混淆疾病众多：HAE的临床表现与其他许多疾病相似，如过敏反应、非遗传性血管性水肿、消化系统疾病等，容易被误诊为这些疾病。因此，需要排除其他可能性，并综合考虑患者的临床特点、实验室检查结果和家族史等信息进行诊断。

在面对可能是HAE的患者时，医生应充分了解该疾病的特点和诊断标准，认真询问家族史，进行全面的临床评估，并根据需要进行相应的实验室检查，以尽早确诊和治疗，避免误诊和延误诊疗带来的不良后果。

遗传性血管性水肿病例介绍：

一位37岁的具有多次生育经历的江西女性(4次怀孕,3次分娩)在袖状胃切除术预手术评估期间因活化部分凝血活酶时间(aPTT)明显延长而被外科门诊转诊。该患者之前分娩或拔牙时没有出血病史。她在怀孕15周时曾有一次自发性流产,但没有任何出血并发症。没有血栓或皮肤症状史,也没有服用任何药物。家族中无出血或血栓病史。但家族中存在近亲结婚,患者的父母是一级表亲关系。体格检查无异常发现。

完整血液检查显示:白细胞(WBC)5.2×10⁹/L,血红蛋白12.2g/dL,血小板293×10⁹/L。凝血检查结果为:凝血酶原时间13.7秒(12.10-15.70),国际标准化比值1.0(0.8-1.2),凝血酶时间15秒(12-19),而aPTT>180秒(25.7-39.50)。与正常池血浆1:1混合研究能完全校正延长的aPTT。狼疮抗凝物(LA)检测包括PTT-LA、Staclot-LA和DRVVT均为阴性。除FXII严重缺乏外,凝血因子测定和vonWillebrand因子(vWF)检测均在正常范围内(表1)。

多肽因子分析及vWF抗原及其活性

遗传性血管性水肿基因检测分析

对新鲜外周血样本进行佳学基因致病基因鉴定基因解码分析（F12）单基因测试，加上序列分析和拷贝数变异分析。 该测试针对蛋白质编码外显子、外显子-内含子边界 (± 20 bps) 和选定的非编码、深层内含子变体。 该测试用于检测单核苷酸变异和小插入缺失 (INDEL) 以及定义为单外显子或较大缺失和重复的拷贝数变异。 鉴定出涉及 F12 基因内外显子 12 的纯合错义变体 (5:176,830,269 G>A；p.Gly506Asp)。

基因检测结果指导下的个性化治疗

该患者因病态肥胖而接受了袖状胃切除术，没有任何出血并发症。 术后她接受了 40 毫克依诺肝素预防治疗，每天一次，持续 7 天。 她的康复过程很顺利，没有发生血栓或出血事件。

佳学基因解码师分析及建议

XII 因子缺乏可能与 F12 基因的纯合或复合杂合致病变异有关。 该疾病通常被称为哈格曼性状，以常染色体隐性或显性模式遗传。

当前患者存在涉及F12基因肽酶S1结构域内的外显子12的纯合突变； (5:176,830,269 G>A；p.Gly506Asp) 是错义点突变，导致甘氨酸取代为天冬氨酸。 这种突变可能是有害的（即致病突变），特别是在存在近亲结婚家族史的情况下。 然而，如果进行数据库比对，则基因检测机构无法得出致病性变异的证据。据基因解码分析知，此前尚未报道过该变异与 FXII 缺陷或纯合模式相关。 根据基因组聚合数据库 (gnomAD)，有 25 个个体为 (5:176,830,269 G>A；p.Gly506Asp) 变异杂合。 所有受影响的个体都来自南亚，并且没有纯合突变或 FXII 缺陷的报道。 相邻密码子中的错义变体，纯合 F12 c.1515G>C； p.Trp505Cys 已在具有 F12 相关表型的个体中报道，表明该蛋白质区域具有重要的功能 。

基因解码在因子 XII 缺乏症病例报告中报告基因型-表型相关性，以继续描述这种疾病的特征。 不同种族的遗传分析显示出不同的结果。 俄罗斯最近的一项研究比较了 FXII 缺陷患者与正常人的遗传和临床数据。 检测到 6 个有害变异和 40 个突变非致病性等位基因。 最常见的替换是 F12 c.-62C>T、c.-57G>C 和 c.1532-1G>A，俄罗斯人群中 FXII 缺陷患者的总体频率为 92.5%。 此外，三个新的突变； p.615 del C、c.1180_1181delCA 和 CD218 TAT->CAT p.Tyr218His 也被鉴定出。

同样，中国的基因解码分析在一个具有近亲家庭关系的三代的七名成员。 c.1748T>A 的相同纯合突变； p。 在七名成员中的五名中发现了 Ile583Asn 基因。 最初的病例是在入院时因车祸偶然发现的。 她在住院期间出现下腔静脉和右髂总静脉血栓形成。

F12 c.1681C>A； p.Gly542Ser 是一种致病性变异，在台湾和中国大陆有零星报道，发生在不相关的患者中，FXII 水平不同程度降低，但没有血栓或出血表现。

尽管 FXII 缺乏症的诊断通常是在无症状患者的 aPTT 延长调查期间偶然发现的，但在血栓形成倾向筛查、复发性流产或初次流产检查期间也发现了一些病例。 此外，20% 的 III 型遗传性血管性水肿 (HAE) 患者发现因子 XII 缺乏，这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是反复发作的腹痛以及面部、手和脚肿胀。

采用致病基因鉴定基因解码发现的5：176,830,269 G>A； p.Gly506Asp 变异很可能是纯合子患者中的致病变异。 家庭成员测试可以帮助对变异进行进一步分类。 患者及家属的遗传咨询和管理应基于临床评估。