【佳学基因检测】镰刀状细胞性贫血症的基因检测

遗传病基因检测导读：

镰状细胞性贫血是一种遗传性珠蛋白链疾病，会导致溶血和慢性器官损伤。佳学基因遗传病基因解码基因检测回顾了镰状细胞性贫血的病理生理学、表现、并发症、诊断和治疗。自镰状细胞性贫血（SCA）在医学文献中首次描述以来的 100 年里，对其分子和病理生理学基础的研究一直处于科学发现的前沿。相比之下，将这些知识转化为改善患者生活的治疗方法的速度太慢了。然而，近年来，在几个方面取得了重大进展。对胎儿血红蛋白向成人血红蛋白转变的更详细了解以及 BCL11A 等调节因子的鉴定为这些发现提供了希望，这些发现将转化为基于基因组的方法，以治疗性再激活镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的血红蛋白 F 产生。与此同时，空前数量的旨在治疗和预防终末器官损伤的新药正在研发中，异基因造血干细胞移植等潜在治愈性治疗的结果正在改善，基因治疗正在取得长足进步，其中使用抗镰刀型 β-珠蛋白慢病毒载体和基因编辑的方法现在正在进入临床试验。令人鼓舞的是，经过一个世纪的忽视，非洲和印度绝大多数镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的状况也终于得到改善。这项罕见病的科普活动还强调了跨专业团队在这些患者管理中的作用。

镰状细胞性贫血的科普目标：

• 描述镰状细胞性贫血的病理生理学。

• 总结镰状细胞性贫血的流行病学。

• 列出镰状细胞性贫血的管理方案。

• 概述医疗保健专业人员之间合作的重要性，以教育患者接种疫苗、保持水分和及时随访，以防止镰状细胞病患者出现并发症。

镰刀状细胞性贫血症介绍

镰状细胞病 (SCD) 是指一组血红蛋白病，包括编码血红蛋白 β 亚基的基因突变。Africanus Horton 博士在他的著作《热带气候疾病及其治疗》（1872 年）中首次描述了镰刀状细胞性贫血(SCA)样疾病。然而，直到 1910 年，James B Herrick 博士和 Ernest Irons 博士报告在一名牙科学生（来自格林纳达的 Walter Clement Noel）体内发现了“镰刀形”红细胞。1949 年，James V Neel 博士和 EA Beet 上校的独立报告描述了 SCD 患者的遗传模式。同年，Linus Pauling 博士在他的论文“镰状细胞性贫血血红蛋白”中描述了镰状血红蛋白 (HbS) 的分子性质。Ingram Vernon 在 1956 年使用指纹技术描述了用中性缬氨酸代替带负电荷的谷氨酰胺，并验证了 Linus Pauling 的发现。  

在 SCD 的范围内，存在许多亚组，即镰状细胞性贫血 (SCA)、血红蛋白 SC 病 (HbSC) 和血红蛋白镰状-β-地中海贫血（β-地中海贫血阳性或 β-地中海贫血阴性）。SCDs 组中的其他几个小变种也有，尽管不像上述变种那么常见。最后，重要的是要提到镰状细胞性状 (HbAS)，它带有杂合突变，很少出现任何临床体征或症状。SCA 是最常见的 SCD 形式，对需要输血的溶血性贫血、疼痛危象和器官损伤有终生折磨。 自从 100 多年前首次描述不规则的镰状红细胞 (RBC) 以来，我们对这种疾病的理解发生了巨大的变化。该领域的最新进展，尤其是在过去三年中更是如此，已经导致无数患者的症状得到缓解，尤其是在高收入国家。1984 年，普拉特等人。首次报道了使用羟基脲提高 HbF 水平。 从那时起，通过引入几种新药物（voxelotor、crinzalizumab、L-谷氨酰胺）以及最近的基因疗法，镰状细胞的治疗达到了新的高度。

镰刀状细胞性贫血症病因学

血红蛋白 (Hb) 是红细胞 (RBC) 中的主要蛋白质。它由 4 条珠蛋白链组成，其中两条来自 α-珠蛋白（位于 16 号染色体上），两条来自 β-珠蛋白（位于 11 号染色体上）。Hb 有许多亚型。这里列出了在没有血红蛋白病的成年人中发现的最常见的：

• HbA1- 包含 2 条 α-珠蛋白链和 2 条 β-珠蛋白链 (a2b2) - 这构成成人血红蛋白的 95%。

• HbA2- 包含 2 条 α-珠蛋白链和 2 条 delta-珠蛋白链 (a2d2) - 这占成人血红蛋白的不到 4%。

• HbF- 包含 2 条 α-珠蛋白链和 2 条 γ-珠蛋白链 (a2g2) - 这种 Hb 在胎儿中更为普遍（由于高氧结合亲和力有助于从母体循环中提取氧气）。

当带负电荷的谷氨酰胺被β-珠蛋白链第六位的中性缬氨酸取代时，就会发生镰状细胞突变。该突变通过孟德尔遗传学传播，并以常染色体共显性方式遗传。 纯合突变导致最严重的 SCD 形式，即 SCA，也称为 HBSS 病。β-naught 地中海贫血和镰状细胞突变的共同遗传导致 HBS-Beta-0 病，其表型表现类似于 HBSS 病。

杂合遗传导致 HbAS。HbAS 患者不属于 SCD 范围，因为他们中的大多数从未出现镰刀状细胞性贫血(SCA)的典型症状。它们可能仅在分娩、献血等期间进行的筛查程序中被发现。 

存在其他几种复合杂合子，其中突变的β-珠蛋白基因的单拷贝与另一个突变基因的单拷贝共同遗传。SCD 的第二个最常见变体是 HbSC 病，其中镰状细胞基因与突变的血红蛋白 C 基因的单拷贝共同遗传。当 β-珠蛋白链上第六位的谷氨酰胺被赖氨酸取代时，就会形成 HbC。HbSC 疾病占美国患者的 30%。 

镰刀状细胞性贫血症的基因检测大数据分析

SCD的流行病学数据很少。众所周知，SCD 和 HbAS 在撒哈拉以南非洲更为普遍，HbAS 的携带者在这些地区获得了针对严重恶性疟原虫疟疾的天然保护。据估计，2010 年撒哈拉以南非洲约有 230,000 名儿童出生时患有 SCA，超过 350 万新生儿出生时患有 HbAS。估计 75% 的 SCD 相关出生发生在撒哈拉以南非洲。西非拥有最多的 HbSC 疾病患者。

美国 (US) 疾病控制中心 (CDC) 估计大约有 100,000 名美国人患有 SCD。疾病预防控制中心还估计，非裔美国人父母所生的婴儿中，每 13 名婴儿中就有 1 名患有镰状细胞性状，每 365 名非裔美国人中就有 1 名患有 SCD。患有 SCD 的西班牙裔美国人的估计比例为 16,300 分之一。儿童和青少年占美国所有 SCD 患者的 40%。发病率因州和种族的地理集中度而异。此外，国内移民和外国移民改变了 SCD 和 HbAS 的患病率。对于 SCD 和镰刀状细胞性贫血(SCA)患者居住的几个国家来说，情况确实如此。巴西的基因研究也将此类患者的起源与源自西非（米纳海岸和安哥拉）的奴隶贸易联系起来。 随着技术的进步和国际移民的便利，预计未来SCA的发病率将上升。预计到 2050 年，每年镰刀状细胞性贫血(SCA)新生儿人数将超过 40 万。

高收入和低收入国家的死亡率和发病率也存在明显差异。为患有 SCD 的儿童采用疫苗接种指南和强化筛查程序已大大降低了 0 至 4 岁患有 SCD 的儿童的死亡率（与 1983 至 1986 年相比，1999 至 2002 年下降了 68%）。另一方面，在撒哈拉以南非洲地区，50% 到 90% 的 SCD 患儿会在 5 岁前死亡。高收入国家提供的医疗服务的改善和医疗保健提供者的针对性培训提高了预期寿命。然而，与匹配的非 SCD 队列相比，它仍然滞后数十年（54 岁对 76 岁 - 预计预期寿命，33 岁对 67 岁 - 质量调整预期寿命）。

HbSC 疾病占美国所有 SCD 患者的 30%。与 HbAS 一样，具有 Hb C 特征（杂合突变）的患者在其大部分生命中也保持无症状。尽管被认为是 SCD 疾病的较轻变体，但 HbSC 疾病可能会出现严重的发病率。

镰刀状细胞性贫血症病理生理学

SCA 的特征在于两个主要成分：溶血和血管闭塞危象 (VOC)。β-珠蛋白基因的缺陷使镰状血红蛋白 (HbS) 分子易于在脱氧状态下转化为刚性、细长的聚合物。镰状过程最初是周期性的，其中镰状红细胞在正常的双凹形状和异常的新月形状（在低氧压下获得）之间振荡。然而，有时这种变化变得不可逆转，镰状红细胞获得永久的镰状形状，增加了溶血和 VOC 的风险。SCD 的所有变体具有相同的病理生理学，导致 HbS 成分聚合。 

镰状红细胞固有的多种因素，如 HbS 对氧的低亲和力、生理上高的 2,3-二磷酸甘油酸和增加的 sphingokinase-1 活性导致脱氧，从而促进 HbS 的聚合。除此之外，高浓度的HbS、Gados通道异常活动导致脱水、红细胞（RBC）膜的反复损伤也增加了HbS聚合的风险。

氧化应激通过 HbS 的自氧化导致溶血，导致红细胞膜损伤。黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化酶的表达增加和 NADPH 氧化酶的表达降低会增加镰状红细胞内的氧化应激。溶血细胞释放游离血红蛋白（清除一氧化二氮）和精氨酸酶 1（竞争 L-精氨酸），它们阻止一氧化二氮的作用和形成，并有助于氧化应激和血管重塑（精氨酸酶 1 将精氨酸转化为鸟氨酸）。  

除了 HbS 的聚合和血管内溶血外，其他几个因素也有助于血管闭塞。镰状红细胞（在表面表达几种粘附分子）、游离血红素和 Hb、活性氧和内皮相互影响，并与中性粒细胞和血小板相互作用，促进血管闭塞和血栓形成。  

镰刀状细胞性贫血症组织病理学

在镰刀状细胞性贫血(SCA)患者中，外周血涂片显示 RBC 拉长，末端逐渐变细，看起来像镰刀（也称为 drepanocytes）。在少数患者中存在其他发现。 

1. Howell-Jolly 身体 - 在红细胞中可以看到 DNA 的残留物。常见于脾切除患者。SCA 患者进行自体脾切除术。

2. 靶细胞（瘦细胞）- 最常见于地中海贫血患者。它们常见于镰状地中海贫血综合征患者。有时也注意到镰刀状细胞性贫血(SCA)患者。

3. 多染细胞 - 表示骨髓对溶血反应的网织红细胞。 

4. 外周涂片有时可以看到有核红细胞。 

这些发现都不是证实性的。只能通过血红蛋白电泳或高效液相色谱或等电聚焦获得确认。基于 DNA 的技术并未常规使用。它们用于诊断不确定的患者。产前胎儿检测涉及使用通过羊膜穿刺术获得的胎儿 DNA。捕获母体血液中胎儿 DNA 的技术仍在研究中。

镰刀状细胞性贫血症发病过程及身体变化

大多数具有 HbSS 表型的患者在出生后不久就不会出现典型的“镰状细胞危象”。HbF 仍然存在于血液中，有助于维持足够的组织氧合，大约需要 6-9 个月才能完全断奶。并非所有镰刀状细胞性贫血(SCA)都具有相同的表型，并且存在多种表型，它们可以共存或作为疾病谱出现。 

1. 血管闭塞亚表型 - 与其他镰刀状细胞性贫血(SCA)相比，血细胞比容 (Hct) 更高。较高的 Hct 会导致较高的粘度，从而促进频繁的血管闭塞危象和急性胸部综合征。 

2. 溶血和血管亚表型：与其他镰刀状细胞性贫血(SCA)相比，Hct 较低，乳酸脱氢酶 (LDH) 较高，血清胆红素 - 意味着较高程度的溶血和严重贫血

   • 胆结石、肺动脉高压、缺血性中风、阴茎异常勃起和肾病的风险更高。

   • 严重的贫血会增加心脏负荷并增加通过器官的血流量，使它们容易受到损伤。

   • 血管中较高的游离血红素和 Hb 会导致氧化损伤。

3. 高 Hb F 亚型 - 10% 至 15% 的 HbF 水平可改善镰刀状细胞性贫血(SCA)的症状。然而，HbF 在全身的分布并不一致。

4. 疼痛敏感亚表型——不同个体的神经生理学改变使他们对疼痛敏感。与其他患有镰刀状细胞性贫血(SCA)的人相比，有些人更容易受到疼痛的影响。

SCA 患者出现与疾病相关的急性并发症或慢性并发症。SCA 最常见的急性并发症是血管闭塞性危象 (VOC)。急性和慢性问题的处理将在下面的治疗部分讨论。 

SCA患者病史中需要注意的要点

• 所有镰刀状细胞性贫血(SCA)患者在其一生中都会经历 VOC。最早的表现是 6 个月大的儿童的趾炎。

• 身体的任何部位都可能出现 VOC（头部、眼睛等），尽管四肢和胸部最常受累。如果 VOC 疼痛听起来不典型，则获取病史以排除其他原因。

• 必须全面了解疼痛管理史，才能确定最适合患者的镇痛剂。

  • 上一次疼痛危机是什么时候，去年有多少次因疼痛危机入院？

  • 如果他们每天服用镇痛剂，那么谨慎的做法是了解镇痛剂（阿片类药物或非阿片类药物）的类型和数量、最后一次使用镇痛剂、他们在来急诊室/办公室之前是否服用了镇痛剂。

  • 服用过改善疾病的药物（羟基脲、Voxelotor、Crinzalizumab 等）的历史 

• 必须获得药物滥用、精神疾病和精神药物使用史。 

• 接受输血和换血的历史 - 有助于评估铁超负荷的风险、同种抗体的存在（过去多次输血可能导致同种抗体的产生，这将有助于评估输血反应的风险）、以前的输血反应。 

• 可能与镰刀状细胞性贫血(SCA)相关或不相关的任何其他疾病的病史 - 既往中风、血栓形成、阴茎异常勃起等病史。

• 还建议与负责照顾患者的主要血液学家取得联系——从他们那里获得意见对于了解患者的常规生理机能是很有价值的。 

• 既往手术史。

• 过去有危及生命的危机史——如果存在，应提醒临床医生确保类似事件不再发生。例如，脂肪栓塞可能更频繁地发生在镰刀状细胞性贫血(SCA)患者中。 

体格检查应侧重于一般系统检查，以确定对氧气需求、疼痛管理和输血/换血的需求。还需要进行重点检查以排除任何器官特异性问题。例如，快速扩大的肝脏或脾脏应该提醒医生注意隔离危机。 

镰刀状细胞性贫血症的临床检测

SCA 患者通常在儿童时期被诊断出来。发达国家的新生儿强化筛查项目能够识别新生儿阶段的患者。在美国，到 2007 年，所有州都实施了镰刀状细胞性贫血(SCA)的普遍筛查。高效液相色谱法和等电聚焦是美国使用的方法。在欧洲，大多数国家在高风险地区（SCA 更常见）部署有针对性的筛查，而不是通用筛查。在撒哈拉以南非洲，没有一个国家采用筛查计划。在印度，溶解度测试被用作第一步——如果呈阳性，则在参考中心使用高效液相色谱进行确认。

SCA 患者的急性并发症：

急性胸部综合征 (ACS)：  ACS 是镰刀状细胞性贫血(SCA)最常见的并发症。它也是最常见的死亡原因和入院的第二大常见原因。患者可能会出现 ACS，也可能因任何其他原因在住院期间出现 ACS。因此，应谨慎监测所有因 ACS 入院的镰刀状细胞性贫血(SCA)患者。尽早识别 ACS 并采取行动预防呼吸衰竭非常重要。

1. ACS 的危险因素包括既往 ACS 病史、哮喘或近期事件，如近期外科手术、肺栓塞、液体超负荷、感染等。

2. 临床特征包括突然咳嗽、呼吸急促。发烧可能是也可能不是表现范围的一部分。如果存在，那么它通常指向感染。

3. 实验室评估包括全血细胞计数和分类、化学包括肝脏和肾脏评估、血培养、痰培养。

4. 胸部 X 光片显示新的肺部浸润 - 这是定义 ACS 的典型特征。仅当临床高度怀疑肺栓塞或脂肪栓塞时，才使用 CT 扫描和灌注不匹配扫描。它们通常在急性情况下没有帮助。

隔离危机：这可以是肝或脾隔离。

1. 脾隔离症是急性贫血的主要原因。

   • 患者的脾脏迅速肿大，伴有左上腹疼痛。在患有镰刀状细胞性贫血(SCA)的儿童中，常见于 1 至 4 岁的儿童，因为脾脏仍然完好无损。

   • 具有非镰刀状细胞性贫血(SCA)变异体（HbSC、HbS-β+ 地中海贫血）的患者不易发生镰刀状细胞性贫血(SCA)患者中常见的“自体脾切除术”。因此，他们可以在以后的生活中发展脾隔离症。此类患者可能有基线脾肿大，导致脾功能亢进。父母和患者必须接受关于脾脏扩大的体征和症状的咨询。

   • 由于循环容量较小，年轻患者会出现急性贫血和低血容量性休克，而成年人可能会出现更隐匿的起病。

   • 疼痛是由于脾囊拉伸和新的梗塞引起的。

   • 血细胞计数显示 Hb 下降超过 2gm/dL，网织红细胞计数和有核红细胞增加。 

2. 肝隔离：肝隔离可发生在镰刀状细胞性贫血(SCA)的所有表型中。与脾脏一样，患者的肝脏可能有基线扩大。肝隔离症也被定义为肝脏随着包膜的伸展而迅速扩大。血细胞计数显示下降超过 2gm/dL。肝酶可能不会升高。

急性中风： 中风是镰刀状细胞性贫血(SCA)最具破坏性的并发症。自从经颅多普勒 (TCD) 出现和一级预防计划的制定以来，SCA 患者的卒中发病率已经下降。在缺乏一级预防的情况下，约 10% 的儿童患有明显的中风，大约 20% 至 35% 的儿童患有无症状脑梗塞。TCD 对成年人没有用。 

1. 严重的头痛、精神状态改变、口齿不清、癫痫发作、瘫痪——都是中风的征兆。 

2. 必须进行紧急神经科会诊和 CT 扫描，然后进行 MRI/MRA。 

再生障碍性危机： 它通常由细小病毒 B-19 引发，定义为 Hb 快速下降至基线以下至少 3 至 6 gm/dL。患者出现严重的疲劳、贫血、呼吸急促，甚至晕厥。血细胞计数显示血红蛋白严重降低，几乎没有网织红细胞。骨髓活检显示急性细小病毒感染患者的前成胚细胞期停滞。

急性肝内胆汁淤积症 (AIC)： 表现为突然发作的右上腹痛。体格检查显示黄疸恶化，肝脏增大和触痛，大便呈粘土色。实验室显示胆红素水平非常高、碱性磷酸酶升高和凝血障碍。溶血参数可能正常。AIC 是一种医疗紧急情况。

SCA 患者的感染可能是感染肺炎链球菌或骨髓炎的预兆。

1. 预防性抗生素和肺炎球菌疫苗的使用降低了其发病率。然而，SCA 患者的脾功能丧失使他们面临入侵细菌的风险。

2. 骨髓炎可以是单灶性或多灶性的——金黄色葡萄球菌、沙门氏菌和其他肠道微生物可引起镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的骨髓炎。 

阴茎异常勃起 被定义为持续超过 4 小时的持续、不希望的疼痛勃起。这是镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的常见病，影响 35% 的男性/男孩。 

急性眼部并发症：

1. 前房积血 - 由于钝性外伤而发生在眼前房的血液积聚。

   • SCA 和镰状细胞性状患者的并发症表现相似。

   • 房水的低氧压和酸中毒特性促进红细胞镰状化，导致小梁网络阻塞，导致眼内压 (IOP) 急剧升高。 

   • SCA 患者的高眼压处理不当 - 可导致 CRAO，继发性出血。 

2. 视网膜中央动脉阻塞 (CRAO) - 视网膜动脉血栓形成导致视网膜梗塞、黄斑缺血或黄斑梗塞的结果。CRAO 可自发或继发于镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的眼压升高（来自前房积血）、烟雾病综合征或 ACS。 

3. 眶梗塞：一种罕见的并发症，由周围眶骨梗塞引起，导致炎症反应和周围结构受压。

   • 患者出现眼球突出、局部疼痛、眼睑或眼眶水肿。

   • 检查显示眼外运动减少和视力下降。

   • CT 扫描有助于将其与眼眶蜂窝织炎/感染区分开来。 

4. 眶压综合征 (OCS) - 也称为眶尖综合征，其特征是眼肌麻痹和继发于眶尖发生的事件的视力丧失。颅神经 II、III、IV、VI 和 CN V 第一分支可受累。眼眶 MRI 是诊断的最佳方式。 

SCA 患者的慢性并发症

铁超负荷： 由于反复输血和慢性溶血，铁 (Fe) 超负荷是镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的常见问题。每单位包装的红细胞含有 200 至 250 毫克的铁。过量的铁主要影响心脏、肺和内分泌腺。 铁过多导致的肝硬化是镰刀状细胞性贫血(SCA)患者死亡的主要原因。地中海贫血患者的临床试验表明，全身铁负荷与生存和心脏事件直接相关。

关节缺血性坏死 (AVN)： 股骨头 AVN 是镰刀状细胞性贫血(SCA)患者慢性疼痛和残疾的常见原因。虽然髋关节是最常见的受累关节，但其他关节也会受到影响。AVN 发生在骨骼的远端，侧支循环不良。毛细血管被镰状红细胞阻塞，导致缺氧和骨死亡。股骨头 AVN 的危险因素包括年龄、疼痛发作频率、血红蛋白水平和 α 基因缺失。在 HbSS 患者中，到 33 岁时，总体患病率为 50%。HbSS-α 地中海贫血和 HbSS-β-0 地中海贫血在生命早期发生 AVN 的风险较高。 

腿部溃疡：与其他 SCD 基因型相比，SCA 更常见。大约 2.5% 的 10 岁以上镰刀状细胞性贫血(SCA)患者有腿部溃疡。腿部溃疡在男性和老年人中更为常见，而在总血红蛋白高、α 基因缺失和 HbF 水平高的人群中较少见。创伤、感染和严重贫血也会增加腿部溃疡的风险。溃疡更常见于脚踝的内侧和外侧表面。它们的大小和深度各不相同，慢性溃疡可能导致骨髓炎，特别是如果它们足够深以暴露骨骼。

肺动脉高压 (PAH)：影响 6% 至 11% 的镰刀状细胞性贫血(SCA)患者。SCA 中的 PAH 被归类为世界卫生组织 (WHO) 第 V 组。在高达 10% 的所有镰刀状细胞性贫血(SCA)患者中，慢性溶血导致归类为 WHO 第 1 组的肺血管变化。SCA 中的 PAH 也可能由于左心功能不全（第 II 组）、SCA 引起的慢性肺病（第 III 组）、慢性血栓栓塞（第 IV 组）或胸外原因（第 V 组）而发生。 

患者可能会抱怨劳力时呼吸困难、腿部肿胀或出现潜在疾病的症状（如血栓形成史、心力衰竭等）。超声心动图有助于估计三尖瓣反流射流速度 (TRV)。TRV 升高与成人死亡率增加有关。然而，在急性胸部综合征期间，TRV 可能会暂时升高。血清 NT-pro-BNP 也与死亡率直接相关。最终诊断是通过右心导管插入术进行的。  

肾脏并发症：大约 30% 的成年镰刀状细胞性贫血(SCA)患者发生慢性肾脏疾病 (CKD)。肾脏的酸、渗透和缺氧环境增加了 HbS 聚合的风险，导致红细胞镰状化。SCA 患者在其近端小管中分泌过多的肌酐。因此，识别肾脏疾病的早期迹象变得具有挑战性，因为肌酐需要更长的时间才能上升。微量白蛋白尿（24 小时尿液收集中 30-300mg 白蛋白）通常是 CKD 的首发表现。由于肌酐分泌过多，未在镰刀状细胞性贫血(SCA)患者中验证现场尿肌酐比值。

1. Hypoesthenuria - 由于深部近髓肾单位的丧失而无法浓缩尿液。这是SCA患者最常见的并发症。它会导致尿频并增加脱水的风险。它还增加了儿童遗尿的风险。

2. 肾乳头坏死的发生是由于供应直肠血管的血管阻塞导致髓质梗塞。它表现为血尿。它在 HbSC 疾病患者中更为常见。

3. 无症状蛋白尿：存在于 15% 至 50% 的患者中。由于过度过滤和白蛋白选择性丧失，它在生命早期发展。

眼科并发症：慢性眼部并发症在 HbSC 疾病和 HbSS 疾病患者中更为常见。它们存在于高达 50% 的患者中。

1. 增殖性镰状视网膜病变是由于玻璃体小动脉的血管阻塞导致缺血并导致新血管形成而发生的。新生血管组织易于出血和玻璃体牵引力导致玻璃体出血（增殖性镰状视网膜病最严重的并发症）。 

镰刀状细胞性贫血症治疗/护理

SCA 患者存在急性和慢性并发症。 

急性并发症的处理

疼痛管理是镰刀状细胞性贫血(SCA)的关键部分。临床医生很难准确评估患者的需求，尤其是当他们第一次满足这些需求时。患有镰刀状细胞性贫血(SCA)的患者经常遭受需要大剂量阿片类药物来控制疼痛的耻辱，这导致他们被贴上“阿片类药物滥用者”、“操纵者”甚至“吸毒者”的标签。

1. 镇痛给药“在同一时间”从病因评估开始，理想情况下，在分诊后 30 分钟和登记后 60 分钟内。

2. 制定个性化的疼痛管理计划——这应该提供给急诊室，并且应该在患者每次出现 VOC 和疼痛时实施。

3. 非甾体抗炎药——用于报告先前使用非甾体抗炎药缓解的轻度至中度疼痛的患者。

4. 阿片类药物-

   • 任何出现剧烈疼痛的患者 - 最好使用肠外阿片类药物。首选静脉途径；但是，如果难以进入，请使用皮下途径。

   • 肠外阿片类药物的剂量是根据在家中服用的短效口服阿片类药物的总剂量计算的。

   • 应每 15 至 30 分钟重新评估一次疼痛，并在需要时重新使用阿片类药物。阿片类药物的升级以 25% 的增量进行。

   • 患者自控镇痛（PCA）是首选。如果在 PCA 中使用“按需”设置，则继续长效镇痛。

   • 当实现疼痛控制时——在转换为口服药物之前“停止”肠外阿片类药物。

   • 出院时，计算住院镇痛药的需求——相应地调整短效和长效阿片类药物的家庭剂量。

5. 哌替啶不用于治疗与 VOC 相关的疼痛，除非这是控制疼痛的唯一药物。

6. 抗组胺药仅有助于控制与阿片类药物相关的瘙痒。需要时，仅使用口服制剂——根据需要每 4 至 6 小时重新给药一次。

7. 支持措施应与疼痛管理一起制定

   • 激励性肺活量计

   • 静脉补液

   • 只有当室内空气的饱和度降至 95% 以下时，才需要补充氧气。

慢性疼痛的管理

SCA 患者慢性疼痛的管理侧重于安全和充分使用止痛药，尤其是阿片类药物。每次就诊时都会对患者的疾病、控制疼痛所需的止痛药的种类和剂量以及使用这些药物的功能结果进行全面评估。该过程涉及与精神病学、社会工作等多个专业合作，以正确的剂量施用正确的止痛药。 

临床上开具止痛药的策略包括：

1. 必须指派一名人员开具长期阿片类药物的处方。他们应该记录所有涉及身体检查、实验室工作等的广泛接触。 

2. 评估每位患者的非镰刀状细胞性贫血(SCA)相关疼痛，并治疗/咨询适当的专业来管理这种疼痛。

3. 在不与患者会面的情况下限制开具止痛药 - 每个患者必须每 2 至 3 个月或更早进行一次身体评估。

4. 为每位患者制定个性化的疼痛管理计划，并每年重新评估该计划并进行相应修改。

5. 鼓励患者探索其他控制疼痛的方法，如直接按摩、自我催眠、音乐疗法。

急性胸部综合征 (ACS)： 无论镰状细胞病的表型如何，它都是一种紧急情况。如果不作为紧急情况进行管理，它可能导致呼吸衰竭和死亡。

1. 所有患者都必须住院——

2. 入院后，开始使用抗生素治疗，包括覆盖非典型细菌。

3. 向在室内空气中氧饱和度低于 95% 的人提供补充氧气。

4. 对于缺氧患者，建议“早期”进行简单输血。但建议尽早换血。

5. 必须密切监测呼吸状况恶化、氧气需求增加、贫血恶化、支气管痉挛（鼓励哮喘患者使用β-肾上腺素能扩张剂）。重症监护病房必须随时待命，以接收呼吸状况恶化的患者。

6. 密切监测严重程度的预测因素——呼吸频率增加、缺氧恶化、血红蛋白或血小板计数减少、胸部 X 光片上多叶受累以及发展为神经系统并发症。

7. 必须始终鼓励激励性肺活量测定和水合作用（静脉内或口服）。 

8. ACS 是启动疾病缓解治疗（羟基脲等）或开始患者进行慢性输血计划的有力指标。

封存危机

1. 用于水合作用、疼痛控制和简单/换血输血的静脉输液是隔离危机管理的核心。

2. 永远不要完全纠正贫血——当危机消退并且器官萎缩时，被隔离的血液重新进入循环，导致血细胞比容和粘度增加，增加血栓和缺血事件的风险。

3. 对于危及生命的脾隔离症发作或复发性脾隔离症患者，建议进行脾切除术。它也提供给基线脾功能亢进的人。

4. 指导患者和家长定期监测肝脏和脾脏的大小。

急性中风： 需要紧急神经科会诊和输血医学会诊，以提供最佳护理并防止长期损害。

1. 简单或紧急换血。

2. 启动慢性换血或输血计划。 

3. 在无法使用输血（铁过载、同种抗体过多）或无法使用输血的情况下，开始长期的疾病缓解治疗。SWiTCH 试验表明，慢性输血是管理中风患者的更好方法。

再生障碍性危机： 细小病毒感染会导致血红蛋白短暂下降。体液免疫会在 7 到 10 天内形成并持续终生。在急性期，患者极易发生 ACS 或中风。开始交换/简单输血以使 Hb 达到安全水平 - 不一定达到正常/基线水平。

以发热为表现的感染： 在评估发热原因的同时及时给予口服经验性抗生素。对于表现不佳的患者，让他们入院并给予静脉注射抗生素。

阴茎异常勃起：早期识别是管理的关键。延迟管理会导致阳痿。泌尿科医生需要尽早参与此类患者的护理。 

1. 保守措施包括使用镇痛剂、水合作用、镇静剂——通常会导致消肿和保留效力。大多数专家会呼吁提前进行泌尿系统管理，而不是浪费时间尝试保守措施。

2. 泌尿科医生可以使用 α-肾上腺素能药物进行阴茎抽吸或海绵体冲洗。

3. 输血/换血没有用——很少有作者报告使用输血引起的神经系统并发症（ASPEN 综合征）。因此最好避免输血。

急性眼部并发症： 所有眼部并发症必须与眼科医生和血液科医生协商处理，以防止视力丧失。 

1. 积血 - 必须及时进行前房穿刺术或手术干预以控制血栓。

2. 降低眼压有助于防止 CRAO 和其他压迫问题。 

3. 感染是通过及时使用抗生素来控制的。 

4. 皮质类固醇用于缓解 OCS 患者的过度压力。

慢性并发症

缺血性坏死： 大约 40% 到 80% 的髋关节 AVN 病例是双侧的；因此，应同时研究两个关节。应尽早开始疼痛管理和物理治疗。晚期病例可能需要髋关节置换术。

腿部溃疡：保守措施包括伤口护理、干湿敷料、疼痛控制。开放性腿部溃疡患者应避免使用羟基脲，因为它可能会阻止愈合。经常评估愈合或缺乏感染的阶段，必须进行骨髓炎。局部和全身抗生素用于感染溃疡。

肺动脉高压：  TRV 较高的患者被转诊给肺科医生进行治疗。小型研究表明使用西地那非会增加死亡率。

肾脏并发症：将患有微量或微量白蛋白尿的镰刀状细胞性贫血(SCA)患者转诊给肾脏科医生，以进行详细检查和考虑血管紧张素转换酶抑制剂（ACE 抑制剂）。密切关注肌酐轻度升高（儿童>0.7 mg/dL，成人>1.0 mg/dL）的患者，并在肌酐恶化的最早迹象时转诊给肾病专家。

眼科并发症：定期转诊镰刀状细胞性贫血(SCA)患者进行眼科评估，尤其是当他们抱怨视力变化缓慢时。直接和间接检眼镜、裂隙灯生物显微镜和荧光血管造影用于评估镰刀状细胞性贫血(SCA)患者。激光光凝疗法用于治疗增殖性镰状视网膜病变。在罕见的玻璃体出血或视网膜脱离事件中，可能需要进行玻璃体切除术或视网膜修复。 

铁过载

与血色素沉着症不同，放血不是镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的选择。通过良好的输血习惯预防铁超负荷是处理铁超负荷的最佳方法。SCA 患者无需遵循血红蛋白接近 7gm/dL 的规则。浓缩红细胞输注应仅限于对症状的处理。选择换血而不是简单输血也有助于减少/预防铁过载。

开始铁螯合疗法的适应症

1. 肝铁浓度 (LIC) 大于 3 mg 铁 (Fe)/gm 干重

2. 心脏 T2* < 20 毫秒

3. 相隔 15 天，2 次不同时间的血清铁蛋白大于 1000

4. 应考虑进行铁超负荷治疗的人群

   • 年龄大于 2 岁

   • 预期生存期超过 1 年

   • 1 年内输注浓缩红细胞的次数——儿科患者 > 10 次或成人 > 20 次。 

治疗目标

• 血清铁蛋白 < 1000 mcg/L,

• LIC <7mg Fe/gm 干重

• 心脏 T2* > 20 毫秒

患者何时需要调整治疗？

• 如果 LIC > 15 mg Fe/gm 干重，则需要加强处理，当 LIC < 3 mg Fe/gm 干重时，需要降级治疗。

• 如果血清铁蛋白 > 2500 IU/L 需要加强治疗，血清铁蛋白 < 300 IU/L 需要降级治疗

• 当心脏 MRI 显示 T2* < 15 毫秒或出现心脏症状（如心力衰竭、心律失常）时，需要加强治疗

铁螯合剂

1. Deferasirox（Exjade- 片剂， Jadenu- 粉末）

   • Exjade-初始剂量：10mg/kg/天。最大剂量：20mg/kg/天

   • Jadenu-初始剂量：7mg/kg/天。最大剂量：14mg/kg/天

   • 不干扰羟基脲的药效学，因此可以同时使用。

   • 不良反应 - 胃肠道不耐受、血清肌酐剂量依赖性升高、肝功能障碍。

2. 去铁胺（Desferal）-

   • 通过便携式输液泵每天皮下输液 8 至 24 小时；1 至 2 克/天 

   • 也可以作为每日静脉输液给药。40 至 50 毫克/公斤/天（最大剂量 60 毫克/公斤/天）超过 8 至 12 小时（最大速率 15 毫克/公斤/小时） 

   • 儿童可以接受 IM 路线，但成人不喜欢。0.5-1mg/天

   • 不良反应——注射部位反应、心血管休克（如果给药过快）、血液恶液质、生长迟缓。  

3. Deferiprone（仅批准用于地中海贫血）- 口服药物- 美国食品药品监督管理局未批准用于 SCA。

   • 不良反应 - 粒细胞缺乏症。肝毒性、胃肠道症状和关节痛。

输血： 输血是镰刀状细胞性贫血(SCA)管理的一个组成部分。输血的目的是提高血液的携氧能力，降低 HbS 成分。进行输血（简单或换血）以将 HbS 水平保持在 30% 以下（STOP 1 和 2 试验）。 在接受定期换血的患者中（有中风史、不耐受或有羟基脲禁忌症），更实际的 HbS 目标是 25%，以防止患者未接受换血 4 周后 HbS 升高超过 30%输血。 

SCA 中使用哪些类型的输血？

1. 简单输血：匹配浓缩红细胞 (PRBC) 输血

2. 换血：输注 PRBC，同时从患者身上抽血。

谁应该接受输血？

1. 孕妇——如果 Hb 低于 7 gm/dL，她们的母胎发病率就会很高。

   • Hb < 7gm/dL 或从基线下降 >2 gm/dL - 考虑简单输血或换血。 

   • 双胎妊娠 - 考虑预防性换血

2. 中等风险手术（胆囊切除术、关节置换术）的术前输血 - 输血以维持 Hb 高于 10gm/dL

   • Hb 低于 9 gm/dL - 简单输血

   • Hb 超过 9gm/dL- 部分换血

应该遵循什么样的输血习惯？

1. 换血

   1. 即使开始补充氧气，严重的 ACS-氧饱和度也低于 90%。 

   2. 多器官衰竭

   3. 急性缺血性中风

2. 简单输血

   1. 脾隔离-永远不要完全纠正贫血。

   2. 急性贫血

慢性输血的并发症

• 同种异体免疫 - 增加输血反应的风险 - 特别是延迟溶血性输血反应。 

• 铁过载

• 乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病毒等血液传播疾病的传播 - 由于对献血者和血液制品进行密集筛查，风险极低。

镰刀状细胞性贫血症与其他具有相似症状疾病的区别性诊断

一般来说，影响血红蛋白的珠蛋白基因突变很常见，影响了全世界 7% 的人口。 存在超过 1000 种血红蛋白变体。然而，只有少数变异在临床上是显着的。 

SCA 或 HbSS 疾病的常见变体

1. 血红蛋白 S-beta-0 地中海贫血（临床表现与 HbSS 疾病完全一样）。

2. 血红蛋白 SC（SCD 的一种较温和的变体） - 可以具有镰刀状细胞性贫血(SCA)的表型表现。

3. 血红蛋白 S-β+ 地中海贫血（SCD 的较轻变体）

如果与 HbS 一起遗传，其他几种血红蛋白变体可以模仿 SCA。

1. 牙买加血红蛋白（beta-68 [E12] Leu -> Phe）

2. 血红蛋白 Quebec-Chori (beta-87 [F3] Thr > Ile)

3. 血红蛋白 D-Punjab（β-珠蛋白，密码子 121，谷氨酰胺转谷氨酸）

4. 血红蛋白O-阿拉伯

5. 血红蛋白E

其他可能出现溶血的情况，通过病史、检查、血红蛋白电泳和外周涂片研究可以排除 SCA

1. 抗体介导的自身免疫性溶血性贫血（温抗体和冷抗体）

2. 其他血红蛋白病——α或β地中海贫血

3. 阵发性睡眠性血红蛋白尿

4. 红细胞膜缺陷（遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症）

5. 酶缺陷（丙酮酸激酶缺乏、葡萄糖-6-磷酸缺乏）

6. 药物性溶血

7. 输血相关溶血（急性或延迟溶血反应）

8. 微血管病性溶血性贫血（非典型或典型溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜）

9. 传染性原因（疟疾、巴贝虫病、立克次体、梭状芽胞杆菌、巴尔通体）

10. 血管炎引起溶血。

镰刀状细胞性贫血症医学肿瘤学

镰状细胞性贫血疾病缓解治疗的目标是减少血管阻塞危象 (VOC)、疼痛危象和预防器官损伤的频率。这些药物通常在急性危机“期间”不起作用。羟基脲或羟基脲是 FDA 批准用于镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的第一种药物。然而，美国 FDA 仅在 2017 年才批准羟基脲用于 2 岁及以上儿童患者（基于 ESCORT HU 试验）。   

改善疾病的药物/疗法

SCA 患者疾病缓解治疗的目标是改变镰状红细胞的动力学。羟基脲通过增加胎儿血红蛋白 (HbF) 的浓度来做到这一点。

羟基脲： 这是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，可增加 SCD 患者的 HbF 浓度。它不仅增加了 HbF 的细胞内浓度，而且增加了含有 HbF 的红细胞数量。除此之外，羟基脲还减少循环网织红细胞和白细胞的数量，增加红细胞的体积（在接受羟基脲的患者中发现高 MCV），降低红细胞的变形能力，改善通过毛细血管的血液流动，并改变红细胞的流动性。粘附分子的表达，从而防止血管闭塞性危象。羟基脲的初步试验（镰状细胞性贫血 (MSH) 中羟基脲的 III 期多中心研究）表明，与安慰剂相比，它在降低疼痛危机的发生率和护理成本方面具有明显的益处。长期的 MSH 研究也显示了死亡率的益处。

1. 谁应该接受羟基脲？

   • 在 12 个月内出现三个或更多与镰状细胞相关的中度至重度疼痛危机，用羟基脲治疗。

   • 患有镰状细胞相关疼痛的人，这些疼痛会干扰日常生活活动和生活质量。

   • 严重和/或复发性 ACS 病史。

   • 影响日常活动或生活质量的严重症状性慢性贫血。

   • 9 个月及以上的婴儿、儿童和患有镰刀状细胞性贫血(SCA)的青少年，无论临床严重程度如何，都提供羟基脲以减少镰刀状细胞性贫血(SCA)相关并发症（例如，疼痛、趾炎、ACS、贫血）。

   • 对于服用促红细胞生成素的慢性肾病患者，可以添加羟基脲来改善贫血。

   • 不要给选择母乳喂养婴儿的孕妇和哺乳期母亲服用羟基脲。

2. 羟基脲的临床应用：

   • 成人剂量：从 15 mg/kg/天开始。四舍五入到最接近的 500 毫克。对于 CKD 患者，起始剂量为 5 至 10 mg/kg/天。 

   • 婴儿和儿童剂量：从 20 mg/kg/天开始

   • 每 8 周以 5mg/kg 至最大 35mg/kg/天的量进行增量。

     • 目标绝对中性粒细胞计数 (ANC) 高于 2000/微升，血小板计数高于 80,000/微升。在年轻患者中，如果基线计数较低，则允许 ANC 为 1250/微升。

     • 增加羟基脲剂量时，每 4 周监测一次血细胞计数。

   • 临床反应需要 3 到 6 个月。因此，在考虑替代疗法之前，应进行 6 个月的每日持续使用羟基脲的最小试验。 

   • 每天坚持是必须的。必须向患者强调。

   • 如果看到积极的反应，那么羟基脲必须无限期地继续使用。 

3. 不良事件：

   • 骨髓毒性是羟基脲最常见和最得到证实的不良反应。文献中报道的其他副作用，尤其是致癌和白血病，从未在大型研究中得到证实。 

   • 避免在腿部溃疡患者中使用羟基脲。

Voxelotor：  Voxelotor 通过抑制 HbS 的聚合作用并增加对氧的亲和力。它每天口服 1500 毫克，被批准用于 12 岁及以上患者的镰刀状细胞性贫血(SCA)治疗。Voxelotor 可以在有或没有羟基脲的情况下给予。USFDA 于 2019 年根据 3 期 HOPE 试验（血红蛋白氧亲和力调节以抑制 HbS 聚合）的结果批准了它，该试验评估了 voxelotor（1500 毫克与 900 毫克与安慰剂的 1:1:1 设计）。

最常见的不良反应是头痛、腹泻、腹痛、恶心、疲劳、皮疹和发热。Voxelotor 会干扰高效液相色谱 (HPLC)。因此，当患者使用 voxelotor 时，血红蛋白定量并不准确。当患者停止治疗时应进行 HPLC。此外，使用 voxelotor 可能会增加 Hb，但没有证据表明在接受此治疗以预防中风的患者中停止换血。

Crizanlizumab： 一种人源化免疫球蛋白 G2-Kappa 单克隆抗体抑制 P-选择素，从而阻断其与 P-选择糖蛋白-1 的相互作用。这导致活化的内皮、血小板、白细胞和镰状红细胞之间的相互作用减少，从而导致 VOC 减少。  II 期 SUSTAIN 试验证明了 Crizanlizumab 的临床益处，通过证明减少疼痛危机、VOC、急诊室就诊和增加第一次危机的中位时间。尽管从数字上看，干预组的住院率较低，但与安慰剂组相比，差异无统计学意义。

它被批准用于治疗 16 岁及以上患者的 SCA。它在第 0 周、第 2 周以 5mg/kg 静脉输注给药超过 30 分钟，然后每 4 周给药一次。最常见的不良反应是恶心、关节痛、背痛和发热。可能发生输液相关反应。Crizanlizumab 会干扰血小板计数；在给药前立即送血或在柠檬酸盐管中送血。 

L-谷氨酰胺： 谷氨酰胺是体内最丰富的氨基酸。它在正常情况下不是必需氨基酸，但在镰刀状细胞性贫血(SCA)患者中，高溶血率会增加对谷氨酰胺的需求。L-谷氨酰胺可用于医疗配方。L-谷氨酰胺的确切作用机制仍然是轶事。它被认为是通过清除活性氧和作为一氧化二氮、NAD 和 NADH 再生的底物起作用。 在 III 期试验取得积极结果后，美国食品和药物管理局于 2017 年批准了 L-谷氨酰胺。作者证明了在统计学上更少的疼痛危机、更少的住院、更少的住院天数、延长的第一次和第二次疼痛危机的时间，以及减少的 ACS 数量。 不良事件包括便秘、恶心、头痛、腹痛、咳嗽、四肢痛、背痛和胸痛。还有一个问题是 L-谷氨酰胺可能会增加死亡率和多器官衰竭的发生率。然而，这些都是探索性的。 

造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植 (HSCT) 是镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的潜在治愈选择，治愈率接近 90%。生活质量的提高和长期并发症管理成本的降低胜过异基因 HSC 的成本。学龄前年龄被认为是进行 HSCT 的最佳时间，老年患者的死亡率增加。可以使用清髓或非清髓方案；但是，不建议成人使用清髓治疗方案。匹配的同胞供体是进行异基因 HSCT 的首选。由于缺乏匹配的同胞供体，其他方法，如匹配的无关供体、脐带血移植和单倍体移植也正在探索中。 

进行异基因 HSCT 的潜在障碍

1. 重复输血（换血或输血）引起的同种异体免疫

2. SCA 导致的器官功能障碍（可能是年轻患者表现更好的原因）

3. 缺乏匹配的兄弟姐妹捐赠者/保险。

进行异基因 HSCT 的适应症

1. 中风（进行异基因 HSCT 的最常见和最强的适应症。

2. 经颅多普勒异常

3. 急性胸综合征

4. 药物治疗或慢性输血无法控制复发性 VOC

异基因 HSCT 的并发症：

1. 移植相关死亡率接近 7% 至 10%，与 SCD 相关死亡率相当。

2. 与非清髓治疗方案（11% 至 50%）相比，清髓治疗方案（7% 至 11%）的移植物排斥或移植失败更少

3. 移植物抗宿主病和相关发病率。

4. 移植相关并发症，如肺损伤、内分泌和代谢不良事件。 

最近新药的批准和基因编辑技术的出现扩大了镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的选择。此外，将 HSCT 的益处扩展到低收入国家仍然是一项重大挑战。 

未来展望：

基因编辑正在流行，研究人员试图增加镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的 HbF 水平。这项技术正在与 HSCT 一起开发。许多基因编辑方法目前正在临床试验中。 

1. 使用慢病毒添加病毒基因：该技术旨在添加修饰的 β 或 γ-珠蛋白基因以减少 HbS 成分并增加 HbA（β-珠蛋白基因）或 HbF（γ-珠蛋白基因）。

2. CRISPR（成簇的规则间隔短回文重复序列）：靶向 BCL11A 的表达，BCL11A 通常会下调 γ-珠蛋白的表达。通过在 2 号染色体上的 BCL11A 红细胞谱系特异性增强子中引入插入和缺失，BCL11A 被下调，导致 γ-珠蛋白基因的表达增加，从而增加 HbF。

成本因素：

voxelotor 的年成本约为 125,000 美元。每瓶 crizanlizumab 的成本约为 2400 美元，对于大多数患者而言，每年的成本为 84,852 美元和 113,136 美元。L-谷氨酰胺制剂的每月费用为成人 3000 美元，儿童年龄组高达 1000 美元。HSCT 的清髓治疗方案在 100 天的护理/入院时可能导致大约 280,000 美元的费用。 除此之外，提供此类护理所需的高级专业知识和专用基础设施的成本也相当高。考虑到新疗法的成本如此之高，将它们带到撒哈拉以南非洲等低收入地区是一项挑战，那里约有 600 万人患有镰状细胞性贫血。 

镰刀状细胞性贫血症的治疗效果

SCA 患者的大多数生存数据并未考虑新药物的出现。镰状细胞病合作研究 (CSSCD)（1978-88 年间）报告称，女性和男性的中位死亡年龄分别为 42 岁和 48 岁。该研究还表明，急性胸部综合征、肾功能衰竭、癫痫发作、白细胞计数高和 HbF 水平低与镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的早期死亡风险增加有关。 最近的研究表明，超声心动图显示三尖瓣反流射流速度升高、QTc 间期延长、肺动脉高压、N 末端脑利钠肽前体升高、哮喘和/或喘息史、需要透析的终末期肾病史，以及溶血的严重程度是镰刀状细胞性贫血(SCA)患者早死的独立危险因素。

结合来自欧洲和北美的九项研究（评估 3257 名患者）的最新数据将以下列为死亡率的预测因素：

• 年龄（每增加 10 年）

• 三尖瓣反流射流速度 2.5 m/s 或更高

• 网织红细胞计数

• Log(N-末端-前脑利钠肽)

• 胎儿血红蛋白

随着 2019 年新药（voxelotor 和 crizanlizumab）的批准，造血干细胞移植使用的增加，以及基因治疗等新技术的探索，生存率必将随着生活质量的提高而提高。 

镰刀状细胞性贫血症并发症

SCA 可导致急性并发症和慢性并发症

急性并发症：大多数急性并发症可能与 HbS 聚合和溶血导致的中小型血管（有时是大型血管）闭塞有关。 

1. 急性胸综合征

2. 隔离危机：脾或肝隔离

3. 脂肪栓塞

4. 骨梗死/坏死

5. 凝血病：增加动脉和静脉血栓的风险——中风、心肌梗塞、静脉血栓形成

6. 眼科：玻璃体出血、视网膜脱离、视网膜动脉/静脉阻塞

7. 再生障碍危机：与细小病毒感染有关。

8. 乳头坏死

慢性并发症

1. 生长发育迟缓和生长迟缓

2. 心脏：心脏肥大、心肌病、左心室肥大、心律失常、充血性心力衰竭

3. 肺：肺水肿、镰状细胞肺病、肺动脉高压

4. 肝胆：肝肿大、肝内胆汁淤积、胆石症、病毒性肝炎

5. 脾脏并发症：脾肿大、脾功能减退、无脾

6. 肾脏：急慢性肾功能衰竭、肾盂肾炎、肾髓样癌

7. 肌肉骨骼：退行性改变、骨髓炎、化脓性关节炎、骨坏死、骨质减少/骨质疏松症

8. 神经系统：动脉瘤、智力低下

9. 眼科：增殖性镰状视网膜病变、玻璃体出血、视网膜脱离 非增殖性视网膜改变

10. 内分泌：原发性性腺功能减退、垂体功能减退、下丘脑功能不全

11. 反复输血和慢性溶血导致的铁过载

镰刀状细胞性贫血症的预防

SCA 是一种使人衰弱的疾病，会影响患者的身体并产生重大的情绪和精神后果。被诊断患有镰刀状细胞性贫血(SCA)的耻辱已得到充分证明。由于需要大量的阿片类药物来控制疼痛，大多数镰刀状细胞性贫血(SCA)患者被错误地标记为寻求药物者和阿片类药物滥用者。除此之外，与不同提供者的频繁互动（在急诊室、住院等）可能导致护理不一致。在这种情况下，患者需要成为自己的倡导者。以下几点可以作为患者教育的指南。

1. 在门诊表现出一致性并出现在您的约会中。定期拜访您的供应商有助于在系统内建立信任。

2. 以开放的心态与您的提供者讨论您对止痛药的疼痛要求 - 他们可能在开止痛药时出现限制，尤其是阿片类药物。尽管如此，他们仍试图通过保护您免受过量服用来帮助您。 

3. 尝试使用同一个急诊室，或者至少是同一个医院系统内的急诊室。它很有用，有助于加深与在该 ER 中工作的人员的熟悉程度。它还允许您轻松访问您的提供者针对这种情况制定的个性化护理计划。 

4. 坚持疾病缓解疗法将有助于减少疼痛危机事件并防止长期器官损伤。 

5. 始终接受其他控制疼痛的方法——包括音乐疗法、自我催眠、深度肌肉放松。 

6. 患者可以采取保护措施——保持温暖，避免暴露于极端温度、充足的水分和在家进行呼吸锻炼。 

如何进一步提高镰刀状细胞性贫血症的诊断治疗效果

SCA 是一种影响全身的全身性疾病。这种疾病不仅表现为身体症状（疼痛危机、器官损伤等），而且还具有许多心理社会影响。大多数镰刀状细胞性贫血(SCA)患者属于非裔美国人社区，少数属于西班牙裔和其他社区，这使得他们容易产生某些偏见。此外，对治疗慢性疼痛的阿片类药物的高需求使情况更具挑战性。 在照顾患有镰刀状细胞性贫血(SCA)的患者时，所有提供者都需要搁置其固有的偏见，作为一个跨专业团队协同工作。几乎所有专科都需要参与管理镰刀状细胞性贫血(SCA)患者。但是，专门照顾镰刀状细胞性贫血(SCA)患者的血液学团队必须是这些患者的主治医师。眼科、骨科、精神病学、胃肠病学和心血管医学等专业与镰刀状细胞性贫血(SCA)患者密切相关。然而，这并没有降低其他专业的重要性。药学和护理学也起着至关重要的作用。随着新药和输液以及影响肝肾功能的镰刀状细胞性贫血(SCA)的出现，需要药剂师和护理专业知识来确保向患者提供安全的剂量和药物输送。 

这里提供的数据主要来自大型和小型随机临床试验。[1 级和 2 级] 这里介绍的护理的几个方面来自队列和病例对照研究。[3级]