【佳学基因检测】血液肿瘤的精准治疗：靶向药物及其基因检测

SOX11：关键致癌因子

SOX11是一种转录因子，通过影响B细胞分化、肿瘤微环境相互作用、细胞周期控制和凋亡，在MCL发病机制中发挥重要的致癌作用。Sox11在正常淋巴样细胞或其他成熟B细胞淋巴瘤中不表达，除Burkt淋巴瘤的25～50%外，在常规MCL中高表达，包括cyclin D1− MCL。因此，SOX11核染色是鉴别MCL和其他小B细胞瘤的有用工具。SOX11可能通过PAX5的组成性激活参与MCL的发病机制，PAX5是B细胞发育的主要调节因子，阻止末端B细胞分化并促进肿瘤生长。另一个SOX11直接调节的靶点是BCL6，它是B细胞发育和维持卵泡生发中心（GC）的基本元素。SOX11可阻断BCL6表达，阻止MCL细胞进入GC。 Kuo等人开发的转基因小鼠模型（EμSOX11-EGFP）显示pBTK和BCR信号通路的其他分子过度激活，从而驱动肿瘤的发展。此外，SOX11通过PDGFA23调节MCL细胞与微环境的相互作用，诱导血管生成，并通过上调CXCR4和FAK促进肿瘤细胞迁移、粘附和细胞增殖。因此，用FAK抑制剂体外治疗MCL细胞可以克服伊布替尼耐药性。尽管SOX11在MCL中发挥了相关作用，但导致其在该淋巴瘤中特异性上调的机制尚不清楚。佳学基因的研究表明，SOX11在这些细胞中的表达可能是由表观遗传学机制介导的，这些机制改变了染色质的三维结构，将一个遥远的活性增强子区域与该基因的启动子结合在一起。

MCL分子亚型：不同的致病途径

最初的易位t（11；14）（q13；q32）可能伴随着两种不同的致病途径，导致两种具有不同生物学行为的肿瘤亚型。最常见的亚型是常规MCL（cMCL），其来源于不进入滤泡GC且不携带或携带有限数量的IGHV体细胞突变的细胞。第二亚型，白血病非结细胞MCL（nnMCL），来源于通过GC获得IGHV体细胞突变的细胞。这两种亚型的细胞起源不同，cMCL为幼稚型B细胞，nnMCL为有经验的GC记忆型B细胞。这一观点得到了以下观察的支持：两种亚型都保留了其正常细胞对应物的DNA甲基化模式。

尽管cMCL和nnMCL具有相似的全局基因表达谱，但它们在某些遗传和分子特征上有所不同。cMCL病例过度表达SOX11，遗传不稳定，往往会累积许多染色体改变。临床上，cMCL患者通常在诊断时有全身性淋巴结病，并遵循积极的临床过程。相反，nnMCL表现为初始无痛性疾病，可能长期稳定。患者白血病受累，伴有轻微淋巴结病变，随后可能出现脾肿大。这些病例可能受益于仔细的观察管理，而不会对其结果产生负面影响。尽管nnMCL细胞最初除了t（11；14）外几乎没有或没有染色体改变，但它们可能会随着时间的推移而进化，获得TP53突变、17p缺失和基因组不稳定性增加，从而导致糟糕的预后。最近，NanoString平台上的16基因分析（L-MCL16分析）被用于将白血病患者分为cMCL或nnMCL亚组，并结合基因组复杂性和TP53改变预测患者的预后。