【佳学基因检测】儿童和青少年家族性高胆固醇血症基因检测及其解决方案

高胆固醇血症基因检测导读

现在已经确定动脉粥样硬化始于儿童期，并在青春期和青年期演变，最终导致成人心肌梗塞和中风。儿童期是动脉粥样硬化可能开始发展的关键阶段；在存在家族性高胆固醇血症的情况下，低密度脂蛋白胆固醇水平的终生升高会大大加速动脉粥样硬化。这些概念主要是从流行病学证据中发展而来的，但在儿科临床实践中实施起来并不总是那么简单。

高胆固醇血症基因检测及其解决方案的目的是简要回顾但也强调在识别患有家族性高胆固醇血症的儿童和青少年的过程中的基本原理、动机和方法，这是一种经常隐藏但非常重要的遗传疾病，需要及早进行致病基因鉴定基因解码基因检测发现并区分与其他具有类似症状的疾病。

关键词： 家族性高胆固醇血症，儿童，心血管疾病，筛查

高胆固醇血症基因检测科学知识普及

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的脂质代谢紊乱，也是最常见的遗传性代谢疾病。它的特点是血清总胆固醇 (TC) 和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平升高，如果不及时治疗会导致早发性冠心病 (冠心病)。由于低密度脂蛋白 (LDL)-受体 (LDLR) 通路的遗传缺陷，受影响的患者无法从循环中清除 LDL 颗粒；因此，血浆中低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的终生积累和早期动脉粥样硬化可能发生。基因检测纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH) 的累积胆固醇负担要大得多，如果不识别和治疗，此类患者会在儿童晚期和青春期发生严重的危及生命的 冠心病 和其他血管并发症 。在几乎 90% 的基因诊断家族性高胆固醇血症患者中，潜在的缺陷是 LDLR 基因检测突变，导致血浆 LDL-C 水平增加一倍以上。在大约 10% 的家族性高胆固醇血症患者中，病因是编码载脂蛋白 B 的基因突变，载脂蛋白 B 是 LDL 颗粒的主要蛋白质。在不到 1% 的情况下，鉴定出编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 的基因检测突变，该基因检测突变涉及降解 LDLR。在罕见的常染色体隐性遗传形式 (ARH) 中，LDL 受体衔接蛋白 (LDLRAP1) 基因的纯合基因检测突变也可导致家族性高胆固醇血症表型。据报道，基因检测杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH) 的估计患病率为 1:200–500，但最近的报告显示患病率更高，例如 1:100–250 。这种流行率预计将在欧洲产生超过 450 万患者，在全球产生 3500 万患者，其中 20-25% 是儿童和青少年 。

尽管对家族性高胆固醇血症的临床特征、升高的 LDL-C 水平、早发 冠心病 的家族史和个人病史的了解越来越多，但大多数家族性高胆固醇血症病例尚未被识别，并且大多数病例仍未得到充分治疗 。

FH在儿童和青少年中的表型表达

在儿童时期，FH 的典型身体特征，如角膜弓、黄瘤和黄色瘤，特别是在跟腱、手背伸肌腱和趾间，很少见。如果存在一个或多个，这几乎是家族性高胆固醇血症的特征性表现。然而，跟腱疼痛更为普遍 。

虽然心血管事件在儿童时期很少见，但患有家族性高胆固醇血症的儿童在血管壁中表现出功能和形态变化。与健康对照组相比，FH 患儿的颈动脉内膜中层厚度 (cIMT) 和血流介导的扩张 (FMD) 均是动脉粥样硬化的替代标志物，分别增加和受损。根据最近的数据  ，早在 8 岁时，患有家族性高胆固醇血症的儿童和未受影响的兄弟姐妹之间的平均 cIMT 差异甚至可能很显着。

在 HoFH 患者中，LDL-C 水平超过 500 mg/dL (13 mmol/L)，黄色瘤在 2-5 岁时也很明显，并且生命早期心血管疾病 (心血管疾病) 的发作可能会在年轻时致残，也导致预期寿命缩短 。

儿童 HeFH 筛查

至少在三种情况下可能怀疑儿童患有 FH： 来自已发现或怀疑有 HeFH 的家庭的儿童（临床/遗传标准）；来自有早产（男性和女性分别在 55 岁和 60 岁之前）心血管疾病 病史的家庭的孩子，或父母双方之一都患有原发性高胆固醇血症的孩子。这强调了评估所有儿童的胆固醇水平、心血管疾病 和确诊或疑似相关疾病的家族史的重要性 。筛选策略总结在表中​​​表1。

表格1：儿童和青少年家族性高胆固醇血症 (FH) 的筛查策略，改编自 Pederiva 等人。

目前不建议在出生时或之后进行全国胆固醇值筛查。尽管这种通用筛查在滤纸新生儿筛查或学年后期筛查的情况下在技术上是可行的，但它可能很昂贵（特别是如果选择遗传分析选项），会引发许多伦理问题，并且需要政府决定和支持。

另一方面，应建议在 2 岁后进行选择性筛查。首先，血浆胆固醇水平在出生时较低，并在生命的最初几周迅速增加，然后逐渐升高，直到 2 岁，此时血脂水平变得相当稳定，直至青春期的生长突增，几乎与年轻人中所见的相似. 其次，文献研究不建议在 2 岁之前进行任何饮食治疗。最后，孩子越小，有和没有 HeFH 的受试者的 LDL-C 水平重叠的机会就越小。理想情况下，应在 2 至 10 岁之间进行筛查。事实上，在这个年龄之后，饮食习惯更难改正，并且 LDL-C（平均下降 10-20%）值在青春期发生很大变化，

近年来，许多作者强调对近亲进行级联筛查通常是高度可接受的，并且不会影响生活质量。级联筛查从绘制谱系开始，在家族树中突出显示患有心血管事件或高胆固醇血症（临床或遗传定义）的受试者。在存在家族性高胆固醇血症的情况下，高胆固醇血症或心血管事件在所有世代中都是可识别的，无论是一级亲属还是二级亲属。对亲属进行高胆固醇血症药物治疗的要求也很重要。

儿科人群中家族性高胆固醇血症的诊断

儿童的诊断最好通过检测家族性高胆固醇血症引起的突变来确定，这是诊断的金标准。然而，基因检测并不总是可用的。在这种情况下，儿童的家族性高胆固醇血症可以通过 LDL-C 水平升高加上早发 心血管疾病 家族史或与家族性高胆固醇血症相符的 LDL-C 水平升高来诊断表型 。最近，欧洲动脉粥样硬化协会 (EAS) 根据 LDL-C 临界值和高胆固醇血症和/或早发 心血管疾病 家族史提出了儿童 HeFH 诊断标准 。FH的诊断算法总结在表中​​​表 2 。

表 2：儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊断，改编自 Wiegman 等人。

人们越来越认识到，儿童期和青春期早期为诊断家族性高胆固醇血症以及引入和维持终生治疗和管理策略提供了最有利的时间框架。要从年轻时实现这种彻底的护理，就需要改变社区和卫生专业人员对家族性高胆固醇血症及其对年轻人的影响的看法。在一般实践中和儿科医生对家族性高胆固醇血症筛查的数据很少关注，他们应该能够检测到大多数受影响的受试者 。

在有专门筛查项目历史的国家，如荷兰和挪威，新诊断的家族性高胆固醇血症指数病例和级联检测亲属的数量远高于缺乏任何正式筛查项目的国家。荷兰级联筛查计划在 1994 年至 2014 年期间利用基因领域工作人员的服务进行，非常成功。在斯洛文尼亚，已引入对 5 岁以上儿童进行普遍筛查以帮助检测 FH，但实用性和成本效益仍有待更好地评估。在美国，美国儿科学会和国家血脂协会 (NLA) 已批准在美国对 9-11 岁的胆固醇值进行普遍筛查，2 ]。

沃尔德等人。研究了在英国 1-2 岁儿童在三年内进行常规免疫接种时，在初级保健实践中儿童父母筛查家族性高胆固醇血症的有效性和可行性。该儿童在确定为适合测量胆固醇的年龄提供了筛查入口点。一旦孩子被确定患有 FH，其中一位父母也将患有这种情况，从而使两代人能够作为该过程的一部分进行有效筛查。通过筛查儿童，随后确定的大多数家族性高胆固醇血症阳性成人仍应相对年轻（父母/父母兄弟姐妹的平均年龄约为 30 岁），从而在缺血性心脏病事件发生之前提供预防性治疗的机会  .

对已知指示病例的近亲进行级联筛查被认为是识别新家族性高胆固醇血症患者的最有效和最具成本效益的方法。支持对亲属进行级联检测的证据是基于专家中心的方法，而不是基于初级保健的筛查。旨在寻找所有家族性高胆固醇血症患者的荷兰家族性高胆固醇血症计划是集中控制的，并涉及所有心血管护理专家和全科医生，并拥有广泛的媒体和科学期刊曝光率，以提高普通人群和卫生专业人员的认识 。

需要解决提高公众对家族性高胆固醇血症的认识，尤其是在社区环境中。许多家庭可能知道自己家中的过早 心血管疾病 死亡，但这些过去事件的重要性以及对自己健康的潜在未来风险往往没有完全掌握。受影响患者的年轻后代可能会感觉完全健康并且没有症状，并且认为没有理由开始对他们认为不构成直接或潜在威胁的疾病进行终身治疗 。在这种情况下，所有识别家族性高胆固醇血症儿童和启动早期血脂管理的筛查策略的特点是医学界的依从性低，父母和儿童的依从性有限。

尽管对家族性高胆固醇血症的患病率和风险的了解越来越多，但许多卫生专业人员并未将家族性高胆固醇血症与患者的临床状况联系起来。需要更好地了解该疾病的潜在遗传性质以及它不会仅对饮食和生活方式干预作出反应这一事实。照顾儿童和青少年的卫生专业人员和儿科医生应始终在对照访问期间收集和记录高胆固醇血症或早期 心血管疾病 的家族史，特别是观察高危儿童和家庭。尽管动脉粥样硬化起源于儿童时期，但它仍被认为是一种成人疾病，主要是因为心血管事件通常在患者离开儿科服务很久之后的几十年内才会发生 。

近年来，许多国家都建立了家族性高胆固醇血症登记系统，目的是生成关于如何检测和管理家族性高胆固醇血症的大规模可靠数据。FH 寄存器的潜力和改进的家族性高胆固醇血症编码需要与筛查方法、临床诊断的定义和协调联系起来 （图 2）。

图1：病理登记的潜在作用，改编自 Gazzotti 等人。

在意大利，有一个专门用于诊断和研究遗传性血脂异常的网络。LIPIGEN-FH（LIpid TransPort Disorders Italian GEnetic Network）研究是一项观察性、多中心、回顾性和前瞻性研究，自 2009 年成立以来，旨在促进遗传性血脂异常的诊断，主要关注 FH。2018 年，LIPIGEN Pediatric Gorup 在已有的 LIPIGEN 注册基础上成立。该子研究的主要目的，包括（甚至偶尔）管理 18 岁以下家族性高胆固醇血症受试者的儿科和成人中心，旨在改善受家族性高胆固醇血症影响的儿童和青少年的检测、诊断和管理。LIPIGEN 儿科集团目前包括遍布意大利的 31 个脂质中心 。

高胆固醇血症基因检测及其应用专家评论

动脉粥样硬化可能从受孕开始，有证据表明在子宫内暴露于母体高血胆固醇会影响胎儿的动脉生物学 。尸检和影像学研究表明，动脉粥样硬化过程始于儿童时期，并与血浆 LDL-C 水平直接相关 。这加强了对家族性高胆固醇血症儿童早期治疗的需求，以减少对 LDL-C 累积生活负担的影响。这些概念主要是从流行病学证据中发展而来的，但在儿科临床实践中实施起来并不总是那么简单。然而，虽然从年轻时接受治疗的家族性高胆固醇血症个体可以有正常的预期寿命，但家族性高胆固醇血症在很大程度上仍未得到诊断，尤其是在年轻人群中。

筛查家族性高胆固醇血症的原因很简单，也很明显：它是一种极为常见的代谢疾病，如果不治疗，受影响的患者会死于这种疾病，并且有高效的治疗方法。FH 在儿童中无症状这一事实导致了重要的不良后果，另一方面，儿科医生常常忽视记录高胆固醇血症或早期 心血管疾病 的家族史，这是选择性筛查的基石。这强调了任何医生在探视儿童时（无论出于何种原因）评估家族史的胆固醇水平、心血管疾病和确诊或疑似遗传状况的重要性 。

关于胆固醇筛查的一个重要问题涉及筛查可能最有效的年龄。LDL-C 可能在青春期降低，然后在青春期后升高：因此，青春期的血脂值可能会误导家族性高胆固醇血症的可能性。

识别患有家族性高胆固醇血症的儿童和青少年很重要，但最好的方法是什么？在青春期开始之前或青春期早期进行筛查可能是最佳选择，因为这些血脂水平可能最能反映成年期的值；然而，青春期发生在青春期的不同年龄。此外，虽然建议在 5-11 岁期间定期进行健康检查，但该年龄段的许多儿童不遵守可能进行血脂筛查的定期检查 。

另一个需要考虑的问题是动脉粥样硬化过程在 10 岁左右开始加速。

有许多因素表明胆固醇筛查应该有助于识别家族性高胆固醇血症儿童，但显然需要考虑后勤问题。希望关于胆固醇筛查的讨论应该解决重要的遗传实体家族性高胆固醇血症的识别，而不是关注终生 心血管疾病 风险最高的个体，而不是肥胖和其他环境因素可能发挥的作用。重要的是要确定和制定明确的方法和治疗策略，这些方法和治疗策略需要务实且针对具体情况 。

FH 儿童和青少年的最佳护理需要一个多学科框架，包括初级保健专业人员、儿科医生和成人医生。

意大利目前的筛查策略不是普遍筛查，而是针对高心血管风险对象的级联筛查。在意大利，每个孩子都应该有一位家庭医生，也就是说，有一位专门的儿科医生跟踪孩子从出生到青春期，不仅针对疾病，还针对生长和神经发育监测以及预防非传染性疾病。在这种情况下，收集一级和二级亲属中针对心血管事件的详细和针对问题的家族史是心血管疾病预防的一个基本里程碑，如发现心血管高危儿童和为这些孩子 。

患者支持团体和网络在改善家族性高胆固醇血症儿童护理方面发挥着关键作用。赋予患者护理权力可能会提高社区对家族性高胆固醇血症的认识，并改善患者群体与医学/科学界之间的合作。

登记册促进研究和教育，并导致更好的患者健康结果。

与目前旨在预防老年人事件的努力相比，在儿童早期开始动脉粥样硬化预防可能会导致 心血管疾病 发病率和死亡率的更大降低 。

高胆固醇血症基因检测及其应用共识

早期识别患有家族性高胆固醇血症的儿童对于在早期发育阶段预防动脉粥样硬化非常重要，可以在早期阶段进行干预，此时仍然可以通过生活方式的适应和治疗获得最大的益处。在儿童和青春期早期发现和治疗家族性高胆固醇血症将获得数十年的健康生活。

在过去的 20 年里，积累了很多经验，解决了筛选项目中遇到的大多数问题的方法已经发表；但是，需要填补几个证据空白。这可以改进现有的家族性高胆固醇血症儿童筛查和护理模型，这些模型需要针对具体情况。

一个整合初级保健、儿科医生和成人医生的多学科框架，旨在优化检测和护理模型，最终将改变这种常见且危及生命的疾病的自然史 。
 

Detecting Familial hypercholesterolemia in children and adolescents: potential and challenges.

Banderali G, Capra ME, Biasucci G, Stracquadaino R, Viggiano C, Pederiva C.Ital J Pediatr. 2022 Jul 15;48(1):115. doi: 10.1186/s13052-022-01257-y.PMID: 35840982