【佳学基因检测】瓜氨酸血症基因检测与基因筛查
瓜氨酸血症的早期症状
瓜氨酸血症是一种常染色体隐性遗传的氨基酸代谢障碍，由于精氨基琥珀酸合成酶（ASS）基因突变导致ASS酶缺乏，从而导致尿素循环障碍，血液中瓜氨酸水平升高。
瓜氨酸血症分为两种类型：
瓜氨酸血症I型：是最常见的类型，也是最严重的类型。患者在出生后数天内就会出现严重的高氨血症，表现为嗜睡、呕吐、抽搐、昏迷等，甚至死亡。
瓜氨酸血症II型：症状较轻，通常在出生后数周或数月内出现。主要表现为生长发育迟缓、智力低下、肝脏损害、骨骼异常等。
瓜氨酸血症的早期症状主要表现为：
高氨血症：是瓜氨酸血症的典型症状。高氨血症会导致神经系统损害，表现为嗜睡、呕吐、抽搐、昏迷等。
呼吸异常：高氨血症会导致呼出气体中含有氨，因此患者的呼吸会带有一种特殊的臭味，类似于臭鸡蛋或臭鱼的味道。
食欲不振：由于高氨血症导致神经系统损害，患者会出现食欲不振、厌食等症状。
发育迟缓：严重的瓜氨酸血症患者会出现生长发育迟缓，智力低下等症状。
如果您发现您的孩子有上述症状，请及时就医，进行血液氨水平检测，以排除瓜氨酸血症的可能。
目前，瓜氨酸血症尚无根治方法，但早期诊断和治疗可以有效控制症状，改善预后。但如果将有治疗方案的其他疾病诊断为瓜氨酸血症时则会为延误病孩的及时治疗。治疗主要包括：
低蛋白饮食：限制蛋白质的摄入，可以减少体内氨的产生。
降氨药物：使用降氨药物可以帮助排出体内的氨。
特殊奶粉：部分患者可以通过使用特殊奶粉来满足营养需求，减少蛋白质的摄入。
疑似瓜氨酸血症的患者经过基因检测诊断Citrin 缺乏症
Citrin 是一种由 SLC25A13 基因编码的钙结合天冬氨酸-谷氨酸载体蛋白，位于染色体 7q21.3 上。[1-3] citrin 蛋白由 675 个氨基酸组成，分子量为 74 kDa。 它位于线粒体内膜，具有 6 次跨膜跨度，同时在肝脏、小肠、肾脏和心脏中表达。 在肝脏中发现最高表达。
Citrin 缺乏症是一种由 SLC25A13 基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。 Citrin 缺乏症包括多种临床表型，包括由 citrin 缺乏引起的新生儿肝内胆汁沉积 (NICCD: OMIM#605814)、中间生长障碍、由 citrin 缺乏引起的血脂异常、 和 II 型瓜氨酸血症 (OMIM# 603471）成人。NICCD 是一种导致新生儿胆汁淤积的经典代谢性疾病，通常发生在出生至 6 个月之间，表现为轻度天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高、直接胆红素水平高、低血糖和凝血试验异常 结果。 这种情况还与高水平的半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、苏氨酸/丝氨酸比率和甲胎蛋白有关。 佳学基因通过基因解码发现SLC25A13基因突变是NICCD的病因。没有佳学基因的检测结果，该患者被不同的医生诊断为新生儿肝内胆汁沉积症、胆红素血症、凝血异常、智力发育障碍和瓜氨酸血症。
一个具有瓜氨酸血症症状的患者有病例介绍
患者为2个月大男婴，因“产后皮肤黄变、转氨酶高于正常值”于2023年3月20日在佳学基因合作医院就诊。 孩子出生于2022年1月26日，出生时身长49厘米（平均），体重2.9公斤（平均）。 因皮肤发黄被送往当地医院治疗； 理化检查显示总胆汁酸、ALT、AST 值高于正常值。 随后进行光疗； 然而，患者出院时没有任何改善。 2个月时，孩子身长51.5厘米（-2SD），体重3.8公斤（-2SD），全身皮肤发黄无改善，并伴有生长迟缓。 入院后肝功能检查显示ALT为96 U/L（参考值 < 50 U/L），AST为69 U/L（参考值 < 40 U/L）。 由于两项指标均高于正常，给予“复方甘草酸苷片”口服7天； 然而，黄色皮肤染色仍然存在。 复查肝功能显示AST恢复正常，ALT为107U/L，于是临床治疗医师给予“谷胱甘肽”泵治疗5天，孩子的ALT升至114U/L。 该患者在北京儿童医院进一步治疗，2个月零13天时接受佳学基因基于基因解码技术的致病基因鉴定基因解码，被诊断为“citrin缺乏症”。 2022年8月24日，孩子6个月零12天时，再次住进治疗医院院。 孩子皮肤的黄斑已经消退，肝功能检查已经恢复正常，但生长迟缓仍然存在。 此时，孩子身长64cm（-2SD），体重7kg（-2SD）； 父母进一步告诉我们，孩子 4 个月大时身长 55 厘米（−2SD），体重 4.4 公斤（−2SD）。
孩子出生时为G1P1，并在妊娠39 + 5周时自然分娩。 无窒息、缺氧史，母亲孕期无特殊病史，既往无疾病，无类似家族史。 患者出生后混合喂养，4个月后改为深度水解奶粉混合喂养。 孩子出现运动发育迟缓，3个月时只能抬头，4个月时可侧卧，6个月时可翻身，但无法独立坐起。
孩子在北京儿童医院就诊时，由于出生后皮肤持续发黄，转氨酶持续高于正常值，生长发育缓慢，不能排除遗传代谢性疾病。 因此，在2022年4月6日获得家长知情同意后，对孩子及其家长进行了全外显子基因检测。 结果表明SLC25A13基因外显子3杂合缺失，根据ACMG指南初步确定为致病性变异。 父母的基因检测显示没有突变。
基因检测结果对诊断与治疗医师的帮助作用
人类 SLC25A13 基因编码肝天冬氨酸/谷氨酸载体同工型 2 蛋白，通常称为 citrin。该蛋白促进线粒体天冬氨酸与胞质谷氨酸的交换，因此在尿素、蛋白质和代谢物中发挥重要作用。 核苷酸合成途径。 因此，在柠檬酸缺乏的情况下，线粒体无法将天冬氨酸转运到细胞质中，导致精氨酸琥珀酸合成缺陷、瓜氨酸血症和高氨血症。 柠檬苦素的损失会损害尿素和蛋白质合成、有氧糖酵解、糖原产生和能量代谢。
NICCD 是一种柠檬酸缺乏症，其特征是多种氨基酸的短暂肝内胆汁淤积，包括瓜氨酸、蛋氨酸、精氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。 其他表现包括高半乳糖血症、血清总胆汁酸、甲胎蛋白和胰腺分泌性胰蛋白酶抑制剂升高、低出生体重、低蛋白血症、低血糖、凝血因子减少和生长障碍。 虽然这些症状通常会在 1 岁时消失，但只有少数患者会进展为需要肝移植的肝功能衰竭，并且一些婴儿在几十年后会出现 II 型瓜氨酸血症。 同时，许多 NICCD 患者在婴儿期无症状。 NICCD 的肝脏组织病理学通常表现为脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化，很少表现为肝硬化。 胆汁淤积和脂肪肝通常会在 1 岁时得到改善。
该病例患者的孩子出生后出现皮肤发黄，化验显示ALT和AST水平高于正常。 初步诊断为新生儿黄疸； 但光疗后孩子的病情并没有好转，皮肤持续发黄，肝功能异常。 随后的消化超声检查未发现任何异常，佳学基因及其合作团队排除了黄疸、病毒性肝炎等疾病，以及巨细胞病毒、EB病毒、Torch病毒等嗜肝病毒感染引起的肝损伤。患者也没有发现任何异常。 出生后服用可能引起肝损伤的药物史，因此也排除了药物性肝损伤的可能性。 口服复方甘草酸苷片7天后，AST恢复正常，但ALT未明显下降，故给予谷胱甘肽泵治疗5天，随后肝功能复查显示ALT再次升高。 为进一步明确诊断和治疗，孩子在北京儿童医院接受治疗。 考虑到出生后生长迟缓、ALT持续升高，不能排除遗传代谢性疾病的可能性，在征得孩子和家长知情同意后，对孩子和家长进行了在全外显子检测测序基础上的致病基因鉴定基因解码。 检测结果表明SLC25A13基因外显子3杂合缺失，根据ACMG指南初步判定该变异体具有致病性。 最终诊断为NICCD。
佳学基因遗传代谢病数据库在citrin缺乏症患者中鉴定出至少31种SLC25A13基因突变，其中c.851_854del和c.615 + 5G NA突变占中国citrin缺乏症患者的80%。 与其他报道病例不同，本例患者理化检查显示ALT持续升高，但不伴有典型的高水平半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、苏氨酸/丝氨酸比值或甲胎蛋白等，并且消化超声未显示任何脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化或肝硬化的迹象。 有症状的是，该患者出现皮肤长期发黄并伴有生长迟缓。 该患者是佳学基因数据库中首例因致病基因杂合缺失而导致柠檬酸缺乏症的病例。 通过随访得知，目前孩子6个月大，身长64 cm（−2SD），体重7 kg（−2SD），全身无黄染，肝脏无异常。 功能已恢复正常。 佳学基因及其合医疗团队将继续通过随访观察孩子的病情，并追踪生长后期的疾病进展。
