【佳学基因检测】安徒生糖原贮积症基因解码、基因检测

遗传病、罕见病基因检测导读：

安徒生糖原贮积症是《人体代谢系统异常及其基因原因》中的一个罕见病分子诊断项目中的疾病名称。安徒生糖原贮积症的英文名称是Andersen glycogenosis。 该疾病的英文形式有很多种，佳学基因对其总结列表如下：
 

佳学基因为什么要推出安徒生糖原贮积症基因检测？

安徒生糖原贮积症又叫做糖原贮积病 IV型 (GSD IV) ， 是由糖原分枝酶（GBE）缺乏引起的常染色体隐性疾病。这种酶在全身范围内表达，并催化糖原合成过程中 α-1,6 分支点的形成 。致病基因鉴定基因解码表明该酶活性的缺失或减弱导致线性、淀粉样糖原分子（多葡萄糖体）的积累，这些分子由于缺少正常的分枝模式而相对不溶于水。基因解码指出多葡萄糖体的积累可能通过异物反应或渗透机制对细胞造成伤害。
 

在临床上，安徒生糖原贮积症的特点是表型异质性显著。虽然在1950年和1960年代首次报道此疾病时，发现患者存在进行性、致命的肝病，但后来发现此疾病的表型范围扩大，包括主要表现为肌肉神经或心脏病症状的患者，以及肝病较轻的患者。成年人多葡萄糖体病（APBD）是一种以尿失禁、神经病、步态异常和其他神经紊乱为特征在成年时期发病的疾病。实际上基因解码的结果表明，该病也是由 GBE活性不足引起的。尽管安徒生糖原贮积症和 APBD具有相同的基础酶缺陷，但是在临床诊断中它们被看做不同的疾病。基因解码的应用使这种观点受到质疑 。
 

在编辑《神经系统疾病的代谢异常起源》的过程中，为了认识到这种疾病的表型异质性，安徒生糖原贮积症被划分为几种不同的临床亚型，这些亚型已在与该疾病相关的基因解码过程中被描述清楚。在现有的基于亚型的分类系统下，患者被分类为肝脏亚型或肌肉神经亚型，然后根据临床严重程度和疾病进展速度进一步细分。肝脏亚型包括1）严重的“经典肝脏”形式，通包括在生命的前5年内出现进行性肝功能障碍导致死亡或需要肝脏移植较轻的“非进行性肝脏”亚型，这一类型还没有清晰的描述。包括到5岁时肝病稳定不发展为需要移植的重度肝衰竭的患者。肌肉神经亚型包括1）“围生期肌肉神经”和2）“先天性肌肉神经”亚型。有的基因检测合作医院将其视为不同的亚型，而其他的主任医师则将其合并为一组。这两个亚型（以下称为“围生期-先天性肌肉神经”）的特点是存在深度的骨骼肌肉无力，明显出现在出生前或出生时，导致早期婴儿期的呼吸衰竭和死亡。3）“儿童期肌肉神经”或“少年期肌肉神经”亚型（以下称为“少年期肌肉神经”）被认为较轻，临床过程拖延，表现为儿童期的慢性进行性肌病和运动耐受不良。基因解码揭示心肌病与所有上述的亚型相关。

在现有的基于亚型的分类系统中至少有两个关键假设。第一个是大多数安徒生糖原贮积症患者主要表现为肝脏或肌肉神经症状。第二个是表型变异聚集在肝脏和神经肌肉领域内的离散、互斥的亚组中，而不是沿着连续体变化。这些假设的有效性已经被安徒生糖原贮积症报告所挑战，他们的表型并不完全符合任何现有的亚型，这促使一些作者质疑安徒生糖原贮积症是否更好地被概念化为一个临床连续体，而不是离散的亚型。然而，这个主张尚未被系统地评估，因为到目前为止，关于这种疾病的临床研究主要局限于个别病例报告和小型病例系列。因此，佳学基因代谢异常基因检测对所有的基因解码数据中在儿童期或早期成人期确诊为安徒生糖原贮积症的患者进行了分析。这些案例应用了一种新的表型特征描述方法，以评估现有的基于亚型的分类系统的有效性，并全面描述了安徒生糖原贮积症中的多系统参与。

基因解码基因检测结果如何帮助安徒生糖原贮积症患者的诊断和治疗？

安徒生糖原贮积症是一种极其罕见的常染色体隐性遗传病，由 GBE 缺乏引起，GBE 是一种普遍表达的酶，对正常糖原分支点的合成至关重要。 在临床上，这种疾病的特征是显着程度的表型异质性，并分为由不同的肝脏（经典或非进行性）和神经肌肉（围产期先天性或青少年）临床亚型组成。 然而，这种基于亚型的分类系统的有效性尚未经过实证评估，迄今为止，已发表的关于安徒生糖原贮积症的临床文献主要限于个案报告和小型病例系列。 佳学基因致病基因鉴定基因解码综合了基因解码报告的所有符合条件的病例的临床数据，以全面捕捉 安徒生糖原贮积症 中的多系统参与。 在这个人体疾病表征人析系统中使用一种新的表型评分系统产生了许多重要的认识，这些认识挑战了离散临床亚型的存在，并强调了对所有安徒生糖原贮积症患者进行长期、多学科临床随访的重要性。

当前研究的第一个主要结论是许多安徒生糖原贮积症患者表现出一定程度的多系统受累。 鉴于已建立的分类系统将患者分为离散的肝脏或神经肌肉亚型，目前的研究采用了一种系统的表型表征方法，评估了每位患者的肝脏、神经肌肉和心脏受累的程度。 这种方法确定了许多具有混合表型的患者，这些患者在已建立的基于亚型的分类系统下难以解释。 这些患者包括出生时出现神经肌肉无力证据，随后出现进行性肝功能障碍导致死亡或需要移植（L55、L143 和 L12）的患者，这与先天性神经肌肉亚型和典型肝亚型的特征一致。 在疾病谱的不太严重的一端，其他几名患者表现出与非进行性肝病和幼年神经肌肉亚型（L35、L36、L141）元素一致的特征。这些发现表明，肝病和神经肌肉病不构成 互斥的 GSD IV 亚型，而是可以被认为代表表型变异的不同维度，这些变异在每个患者中都有不同程度的参与。 与传统的基于亚型的观点相比，该模型更好地解释了在该样本中观察到的广泛表型，包括仅受累于肝脏或神经肌肉的患者； 混合性肝脏和神经肌肉受累； 并且既没有肝脏也没有神经肌肉受累，这两个患者的情况完全是心脏表现（L150，L165）。

这项研究的结果还表明，对于临床受累于一个以上系统的患者，疾病进展的速度可能因不同的器官系统而异。 这一想法得到以下观察结果的支持，即在当前样本中，由于严重的神经肌肉无力（评分为 N3）而在出生后的头 6 个月内死亡的患者均未报告显示出如前所述的临床严重肝病。 然而，这些患者中有许多表现出较轻的肝病证据，例如肝肿大（L65、L90、L92、L96 和 L149）、转氨酶升高（L45、L74、L75 和 L93）和/或尸检时的肝纤维化 （L72 和 L102）。 对这一发现的一个可能解释是，临床疾病进展的速度可能因器官系统而异，因此，在组织水平上同时受累肝脏和骨骼肌的患者中，可能需要更多时间才能使肝病表现变得临床严重 . 因此，神经肌肉受累程度最严重的患者可能在肝病进展的足够时间过去之前死亡。 尽管肝脏和神经肌肉疾病的表现（如果存在）往往在生命的最初几年内变得明显，但在该样本中所代表的患者中检测到心肌病的年龄差异很大，从婴儿期到生命的三十岁。 然而，这一发现在多大程度上反映了诊断延迟与发病年龄的真实差异尚不清楚，需要进一步研究。 总的来说，导致不同器官系统疾病表达的时间和严重程度发生变化的因素仍然知之甚少。 因此，需要对所有患者进行仔细、长期的临床监测。

基因解码的第二个主要结论是，安徒生糖原贮积症患患者疾病严重程度的变异更好地被描述为一个连续体，而不是离散的类别。在基于亚型的分类系统中，主要表现为肝脏症状的患者被分类为更严重的"经典肝脏"亚型--通常以5岁前需要肝脏移植为定义--或者较轻的"非进展性"肝脏亚型。在进行基因解码时中，对肝脏表型的仔细分析识别出了一些患者，他们的结果似乎在这些亚型之间（评分为H2）。其中包括两名患者（L21和L44），他们在5岁后仍然存活，没有接受移植，因此并不符合经典肝脏亚型的定义，但后来发展出严重的肝脏并发症，包括一例肝细胞癌，导致了在生命的第二个十年期间的死亡或肝脏移植。这些发现表明，在安徒生糖原贮积症患中，肝脏疾病的进展速度存在分级变化，这削弱了将肝脏疾病二分为两个亚型的观点。

肌肉神经疾病的表现也可能沿着一个连续体变化。现有的分类系统将围产期-先天性神经肌肉亚型--以出生时或出生前开始的严重虚弱为特征，导致呼吸不足和在婴儿期早期死亡--与青少年神经肌肉亚型区别开来。然而，当前的研究识别出了几个患者，他们的临床病程似乎介于这些亚型之间（L55, L86, L130, L143, L168, L171, 和 L172）。这些患者（评分为N2）在出生时表现出明显的虚弱和/或挛缩，但在新生期后生存，并展现出比最严重影响的患者更长的临床病程。其中一些患者的跟踪情况一直持续到儿童期甚至青少年期，大多数患者被报告表现出明显的运动迟缓，和/或需要使用辅助移动设备，如行走器或轮椅（L86, L168, 和 L171）。对于这些患者，他们的症状起始时间最符合围产期-先天性亚型，而他们的临床病程更接近青少年神经肌肉亚型。这些发现暗示，安徒生糖原贮积症的神经肌肉表现形式存在一个关于临床严重程度和起病时间的连续体。
 

总的来说，这些发现削弱了GSD IV由离散的，相互排斥的临床亚型组成的观点。相反，可能更准确地表述为GBE缺乏可能引起跨多个系统的一系列表现，每个受影响的个体可能在不同的时间点表现出不同程度的肝脏，神经肌肉和/或心脏受累。尽管当前研究中使用的评分系统是为描述目的设计的，并没有打算用作前瞻性的临床评分工具，但它引发了关于采用能够考虑到在多个系统中疾病表达的分级变化的表型分类方法的优点的重要问题。这些问题远非仅仅在语义上，对受影响的患者有重要的影响。在临床环境中，需要准确理解GSD IV的表型谱，以指导受影响的家庭，确定适合移植的候选人，并确保患者获得充分的长期监测。此外，表型变异的分类方式对于研究也有影响。考虑到预测GSD IV单个患者的可能临床轨迹所涉及的挑战，描绘潜在预后标记物，包括基因型，是未来研究的关键优先事项。由于关于假设标记物预后价值的准确结论的能力至少部分取决于用于推断关系的表型数据的质量，使用不精确或不准确的表型类别可能会模糊真实存在的关系，或导致识别出虚假的关联。