【佳学基因检测】靶向药物基因检测如何抵御肺癌的抗药性

肺癌靶向药基因检测解除耐药性

《肺癌的耐药机制的基因解码研究》详细地论述了肺癌抗药性是如何产生于肿瘤固有的分子机制，使癌症细胞、肿瘤细胞能够重新连接其信号通路，产生新的致癌驱动因素，并逃避患者体内的免疫识别能力。《靶向药物效果的决定因素》说明西妥昔单抗介导的EGFR抑制增加内质网（ER）的应激反应，内质网应激本身促进抗肿瘤耐药性，并通过IRE1α信号轴引起肿瘤细胞免疫力的逃避。Osimertinib耐药性具有高度异质性，而靶向突变例如外显子20里产生的C797S（可被肿瘤精准用药850等基因检测项目成功检测）仅是基因解码揭示出来的众多机制的一小部分，这是使用靶向药物后，经常可检测到其他激酶或ErbB家族成员在Osimertinib后上调。HER3过度表达本身与非小细胞肺癌NSCLC的转移、恶化及和无复发生存的比率降低相关。临床前已观察到使用欧西美替尼后出现HER3上调，针对HER1-2-3的三靶向单克隆抗体（mAb）组组与欧西美替尼协同抗肿瘤，绕过肿瘤细胞的耐药机制。在一项I期剂量递增/扩大的基因解码临床应用中，先前接受TKI治疗（包括奥西米替尼），基因检测具有EGFR转移性突变的NSCLC患者在接受HER3 DXd（基于拓扑异构酶-I抑制剂的HER3-ADC）治疗后具有较好的临床效果。因此，在肺癌靶向用药基因检测后，用单克隆抗体靶向HER3似乎是治疗TKI耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）的一个重要的临床治疗方案。现在的靶向治疗研究仅在肿瘤细胞内靶向HER3，而免疫反应的效果是一步解码重点。 
 

肺癌耐药基因解码：耐药基因检测的依据

《肺癌耐药基因数据库》积累越来越多的证据支持这样的观点：化疗后不可避免地会出现肿瘤细胞的微转移和卫星肿瘤细胞，只有利用免疫系统才能实现持久的反应，未来的治疗策略需要与这一目的保持一致。然而，基因检测可以揭未肺癌肿瘤患者是否存在突变型EGFR，用免疫检查点抑制剂（ICI）基因检测EGFR突变阳性的患者中试图维持持久性的免疫反应的努力失败了。在EGFR突变患者中使用免疫检查点抑制类靶向药物（ICIs）进行试验的亚组分析显示，与EGFR没有突变的患者相比，基因检测结果显示出突变的患者在无进展生存期（PFS）或总体生存率OS方面没有改进。在I期试验中，奥西米替尼/杜瓦鲁单抗（抗PD-L1）联合使用产生了令人印象深刻的应答率，但引起了显著的毒性，表现为间质性肺炎，导致研究因安全原因而暂停。因此，选择HER3为靶点进行靶向治疗，而不是使用免疫检查点分子，不仅因为HER3靶向药物引起的毒性可能较低，而且因为其可以通过抗体的Fc域与固有免疫细胞中存在的Fcγ受体（FcγR）的相互作用激活免疫成分，从而显出出至今尝不明确的潜力而更具吸引力。

基因检测如何靶向肿瘤微环境

《肿瘤耐药的微环境学》指出，非小细胞肺癌的特点是存在广泛的免疫浸润，肿瘤不断生长，促进产生微环境的免疫抑制性，重塑组织结构，并进一步促进转移。大多数浸润性免疫细胞是抗炎、促肿瘤的巨噬细胞，其浸润程度与治疗效果不良呈现出正相关性。《如何增强肿瘤靶向药物的效果》发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM或M2样）可以通过I型IFN反应和激活cGAS/干扰素基因刺激因子（STING）通路向经典的促炎症表型（M1样）转变，从而对启动抗癌免疫反应。STING激动剂正在临床试验中进行测试，基本原理的基因解码是单独或与已建立的化疗和免疫治疗相结合，激活肿瘤相关巨噬细胞中的STING，以诱导免疫刺激效应。巨噬细胞通过FcγR介导的效应器活性为基于抗体的免疫治疗提供了更多的优势，而STING可改善肿瘤相关噬细胞中激活性与抑制性FcγR的平衡。
 

免疫治疗基因解码如何改善靶向药物的效果

对于包括奥西米替尼在内的TKIs的免疫原性效应，尤其是对先天免疫的研究很少。了解奥西米替尼对免疫环境的影响可以为进一步的联合治疗研究提供指导。免疫治疗基因解码显示奥西米替尼激活肿瘤相关巨噬细胞中的STING，这可能对下游信号，尤其是I型IFN与先天性和适应性免疫有影响。肿瘤靶向治疗基因解码利用临床前非小细胞肺癌（NSCLC）的模型和先进的技术进行的研究表明，奥西米替尼与抗HER3单抗联合使用可以更好的控制肿瘤细胞，产生同时靶向EGFR/HER3信号的协同效应，而且HER3单抗也与肿瘤相关巨噬细胞结合（通过反式STING激活），使其重新定向以执行FcγR介导的肿瘤细胞毒性。