【佳学基因检测】驱动胃癌发生的基因突变与环境因素
《胃癌发生的基因原因与环境因素》是《肿瘤发生的基因原因与环境因素》系列计划中的一环。根据《中国肿瘤年鉴》2022年，肺癌仍是中国最常见的癌症，也是中美两国癌症死亡的最主要原因，而乳腺癌则是美国2022年最常见的癌症。 中国的胃癌、肝癌和食管癌的发病率逐渐下降，但结直肠癌、男性前列腺癌和其他七种女性癌症的发病率均有所上升。通过《驱动胃癌发生的基因突变与环境因素》，可以通过婚前孕前基因检测，降低胃癌驱动基因的出生，阻断致病基因突变的遗传。通过宣传普及胃癌发生的环境因素，强化我国环境监管的针对性，提高日常生活的自觉性。多管齐下，多种方案综合使用，可以巩固癌证减灾的成果，提高家庭的幸福感、获得感。
驱动胃癌发生的基因突变列变，可以进一步地明确胃癌基因检测的标准，提高基因检测的质量和准确度，总体上提高胃癌风险基因检测的水平。
胃癌发生的风险因素
有几个因素对胃癌发病风险的增加有显著影响，如家族史、饮食、饮酒、吸烟、幽门螺杆菌和EB病毒（EBV）感染。胃癌家族史也是最关键的风险因素之一。然而，胃癌大多是散发性的，约10%显示出家族聚集性[24]。孟德尔遗传模式的遗传性胃癌占所有胃癌的不到3%。遗传性弥漫性胃癌（HDGC）是最常见的家族性胃癌，由钙粘蛋白1基因（CDH1）改变引起。有家族史的患者患胃癌的风险大约是无家族史患者的三倍。关于胃癌发病率和家族史的现有研究数量相当少，接受健康检查的个体家族史约占11%。亚洲地区有家族史的胃癌发生率高于欧洲和北美，但与亚洲家族性胃癌发生率相比，HDGC的发生率相当低。因此，在发病率增加的国家，环境因素比基因改变更能影响家族性胃癌的发展。
饮食因素与胃癌发生风险之间的相关性已被广泛研究。世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（WCRF/AICR）总结说，水果和蔬菜是防止胃癌发展的保护剂，而烧烤和炭化动物肉、盐腌食品和烟熏食品可能会促进胃癌的发展。食物致癌物可能与胃上皮细胞相互作用，引起基因及其表达的变化。有趣的是，在动物模型中，大量摄入氯化钠会破坏胃粘膜，促进细胞死亡和再生细胞增殖。N-亚硝基化合物的饮食或内源性作用已被证明会显著增加胃肠道癌症风险，主要是在非贲门癌GCs中。
在胃癌发展中起作用的各种习惯中，吸烟和饮酒的影响已被考虑。研究表明，吸烟者在不喝酒的人中患胃癌的风险增加约80%。此外，酗酒者患胃癌的风险更高；在一组吸烟者中，胃癌的风险估计为80%。在欧洲前瞻性营养队列研究中，对444例胃癌患者进行了检查；基线检查时的重度酒精摄入与胃癌风险呈正相关，而摄入减少则与之无关。肠非贲门癌伴大量饮酒。在显示ALDH2基因型的韩国人群中，研究了酒精摄入与胃癌发生风险之间的相关性。在一组ALDH2*1/*2携带者中，与从不喝酒/很少喝酒的人相比，现在/以前喝酒的人患癌症的概率更高。这项研究表明，在一组ALDH2多态性和ALDH2*1/*2基因型患者中，酒精摄入与胃癌的发生有关。
幽门螺杆菌（H.pylori）是一种革兰氏阴性细菌，自1994年以来被世界卫生组织描述为胃癌发展的I类致癌物。幽门螺杆菌对肿瘤发生过程的影响有两种主要机制：胃粘膜对幽门螺杆菌感染的间接炎症反应和幽门螺杆菌对胃上皮细胞的直接表观遗传学结果。幽门螺杆菌的几种毒力因子，如CagA或VacA，被认为会增加胃癌发展的风险。带有cagA和vacA的幽门螺杆菌与胃远端发生强烈组织反应和癌前及恶性病变的风险较高。多项流行病学研究表明，幽门螺杆菌感染是胃癌发生的危险因素之一。此外，幽门螺杆菌感染损害胃组织微环境，促进上皮-间质转化（EMT）和进一步的胃癌进展。
除了EB病毒，胃癌与EB病毒的发展有关。EBV是一种普遍存在的传染因素。EBV基因组存在于肿瘤细胞中，转化EBV蛋白在其中表达[41]。约10%的胃癌被描述为EBV阳性，但没有足够的证据表明EBV在胃癌发展中起着独特的病因学作用。EBV阳性胃癌因患者的特征（如性别、年龄或解剖亚基）而不同，在男性中随着年龄的增长而减少。
胃癌发生的基因因素
根据《胃癌基因解码》，家族性胃癌可能有共同的风险因素，如幽门螺杆菌感染、营养习惯和基因多态性，如促炎和抗炎细胞因子基因。大约5-10%的胃癌患者携带种系突变，是真正的遗传形式。30-40%的弥漫型遗传性胃癌患者在编码Ecadherin的CDH1基因中存在突变或拷贝数变化。迄今为止，已有超过50种不同的CDH1基因突变被描述。在整个基因中都发现了突变。α-E-连环蛋白（cTNA1）也与弥漫型遗传性胃癌有关，在三个家族中发现了种系突变，包括无义突变和移码突变。其他可能与遗传性胃癌相关的基因包括胰岛素受体（INSR）、F盒蛋白24（FBXO24）、丝裂原活化蛋白激酶激酶6（MAP3K6）、蛋白酶丝氨酸1（PRSS1）和DOT1样组蛋白H3K79甲基转移酶（DOT1L）。最近，致病基因鉴定基因解码发现了一个与近端息肉病相关的肠道型遗传性胃癌综合征家族。在APC启动子1B中发现了潜在突变。胃癌也可以是其他遗传性癌症综合征的一部分，如家族性腺瘤性息肉病（APC）、林奇综合征（hMLH1、hMLH2）、考登综合征（PTEN）、青少年息肉病、利夫劳门尼综合征（TP53）、MUTYH相关腺瘤性息肉病（MUTYH）、Peutz-Jeghers综合征（STK11）和遗传性乳腺癌和卵巢癌（BRCA1/2）。全面检测胃癌发生突变的多个基因的可信赖的技术是基于全基因检测的致病基因鉴定基因解码，而不是基于基因检测包、检测panel的抽点验证式的基因检测。
