【佳学基因检测】托吡酯和芬特明用药指导基因检测

用药指导基因检测导读：

芬特明和缓释 (ER) 托吡酯已以各种方式分别使用。芬特明于 1959 年首次作为抗肥胖组合药物的一部分推出。托吡酯于 1996 年推出商业用途。苯丁胺本身已被用于结合运动和热量限制的短期肥胖治疗。此外，托吡酯已被用于治疗部分发作或原发性全身强直-阵挛发作、Lennox-Gastaut 综合征，以及作为偏头痛的预防性治疗。美国食品和药物管理局于 2012 年批准将这两种药物联合用于治疗肥胖症。这些药物将与初始体重指数 (BMI) 超过 30 kg/m2 或 BMI 超过 27 并伴有至少一种与肥胖相关的个体的低热量饮食和锻炼计划联合使用合并症。用药指导基因检测概述了托吡酯/芬特明的适应症、作用机制、给药方法、重要的不良反应、禁忌症、毒性和监测，以便提供者可以指导患者治疗，作为跨专业团队的一部分。

佳学基因精准用药科普目标：

• 描述托吡酯和芬特明的作用机制。

• 概述在减肥方案中启动托吡酯/芬特明治疗的适应症。

• 查看托吡酯/芬特明联合治疗的不良事件概况。

• 总结跨专业团队策略，以改善护理协调和沟通，以正确使用托吡酯/芬特明联合疗法，作为减肥方案的一部分，改善患者预后。

芬特明和托吡酯适应症

芬特明和缓释 (ER) 托吡酯已以各种方式分别使用。芬特明于 1959 年首次作为抗肥胖组合药物的一部分推出。托吡酯于 1979 年被发现，但直到 1996 年才被用于商业用途。芬特明本身已被用于结合运动和热量限制的短期肥胖治疗。托吡酯本身已被用于治疗部分发作或原发性全身强直-阵挛发作、Lennox-Gastaut 综合征，以及作为偏头痛的预防性治疗。 未经 FDA 批准的托吡酯适应症是与睡眠相关的进食障碍、噩梦 - 与创伤后应激障碍相关的疾病和酒精依赖。

美国食品和药物管理局于 2012 年批准了芬特明和托吡酯药物的组合治疗肥胖症。这些药物将与初始体重指数 (BMI) 超过 30 kg/m 的个体或体重指数超过 27 kg/m 的个体的低热量饮食和锻炼计划结合使用，并至少与一种肥胖相关的合并症。

芬特明和托吡酯作用机制

芬特明是一种拟交感神经胺类厌食药。它具有与安非他明相似的作用机制，因为它是微量胺相关 (TAAR1) 受体位点的激动剂，可刺激去甲肾上腺素和肾上腺素的释放。它是一种中枢神经系统兴奋剂。

托吡酯是一种抗惊厥药，通过作用于高压激活的钙通道和电压门控钠通道及其对 GABA-A 受体的增强作用来降低癫痫发作阈值稳定膜。托吡酯也是一种弱碳酸酐酶抑制剂，它还能拮抗谷氨酸受体。基于上述机制的组合，托吡酯增强食欲抑制和饱腹感增强。 

药代动力学

根据产品标签，芬特明/托吡酯的药代动力学在 3.75 mg/23 mg 至 15 mg/100 mg 之间大致呈剂量依赖性。

分配

当血液浓度范围为 0.5 至 250 µg/mL 时，苯丁胺的血浆蛋白结合率为 17.5%，而托吡酯的血浆蛋白结合率为 15-41%。血浆蛋白结合随着血液托吡酯增加而降低。 

代谢

芬特明有两种代谢途径；羟基化和氧化。细胞色素 P450 (CYP) 3A4 主要代谢芬特明。托吡酯没有表现出广泛的新陈代谢。托吡酯主要通过羟基化、水解和葡萄糖醛酸化代谢。托吡酯抑制 CYP2C19 酶并诱导 CYP3A4 酶。

排泄

70% 至 80% 的剂量以未变化的苯丁胺形式从尿液中排出。芬特明末端半衰期约为 20 小时。类似地，当单独给药时，约 70% 的托吡酯剂量以原形从尿中排出。托吡酯的平均半衰期约为 65 小时。

芬特明和托吡酯的用药方式

芬特明/托吡酯有多种强度组合的口服胶囊（即 3.75 mg/23 mg、7.5 mg/46 mg、11.25 mg/69 mg 和 15 mg/92 mg 芬特明 mg/托吡酯 mg ER）。建议早上服用此药以预防失眠。

• 药物的开始以 3.75 毫克/23 毫克芬特明毫克/托吡酯毫克 ER 的最低剂量开始。继续最低剂量 14 天，然后增加到 7.5 毫克/46 毫克芬特明毫克/托吡酯毫克 ER 剂量。在 12 周内重新评估。

• 如果 7.5 mg/46 mg 芬特明 mg/托吡酯 mg ER 剂量在 12 周后没有达到 3% 的体重减轻，则每天早上停止或将剂量增加到 11.25 mg/69 mg，持续 14 天。12 周后重新评估。

• 如果在 15 毫克/92 毫克芬特明毫克/托吡酯毫克 ER 的最大剂量 12 周后没有达到 5% 的体重减轻，通过逐渐减量剂量以防止可能的癫痫发作停止。

肾功能损害：对于严重肾功能损害的患者，建议临床医生每天开出的处方药不应超过 7.5 mg/46 mg 芬特明 mg/托吡酯 mg ER。

肝功能不全：轻度肝功能不全患者无需调整剂量。中度肝功能不全患者的最大推荐日剂量为芬特明 7.5 毫克/托吡酯 46 毫克/天。尚未在严重肝功能不全的患者中研究芬特明/托吡酯（Child-Pugh 评分 10 - 15）

怀孕注意事项: 芬特明/托吡酯具有 X 类致畸作用。数据表明，怀孕的使用者由于在孕早期接触托吡酯而患口腔裂的风险增加。托吡酯已被证明会引起代谢性酸中毒，导致胎儿生长受限和缺氧事件。

母乳喂养注意事项：已发现苯丁胺/托吡酯存在于母乳中。母乳喂养可能会产生高血压和体重减轻等副作用；因此，母乳喂养禁用芬特明/托吡酯。

芬特明和托吡酯的不良反应影响

临床试验中报告的最常见的不良事件是口干、便秘和感觉异常。 托吡酯可能导致严重的少汗症和体温过高。避免与可能增加高热风险的抗胆碱能药合用。

芬特明/托吡酯可能导致静息心率增加高达 20 bpm。任何有心脏或脑血管疾病病史的患者都应谨慎使用。因此，重要的是监测所有服用芬特明/托吡酯的患者的心率。 芬特明等食欲抑制剂与心脏瓣膜病有关。

芬特明/托吡酯可导致精神和认知障碍。使用时可能会出现情绪障碍，包括焦虑、抑郁或失眠。临床医生应监测患者的自杀意念和行为、情绪低落和焦虑增加。它也与失眠有关。任何情绪障碍病史都可能增加使用这种药物的复发风险。芬特明/托吡酯与认知障碍有关，导致记忆力和判断力下降。此外，患者的注意力集中能力也可能受到影响。

使用时可能会出现与继发性闭角型青光眼相关的急性近视。如果发生事件，监测眼压升高将有助于防止永久性视力丧失。

可能出现血清肌酐升高。结果，低钾血症的风险增加。定期获取血液化学面板以监测变化。托吡酯是一种弱碳酸酐酶抑制剂；因此，它会导致代谢性酸中毒、低钾血症，并可能导致肾结石的发展。

由于食欲下降，可能会出现低血糖，尤其是在患有 2 型糖尿病的患者中。

已经注意到中枢神经系统 (CNS) 抑制，建议避免使用其他中枢神经系统抑制剂，例如酒精，以避免头晕和协调障碍等不良反应。突然停用芬特明/托吡酯组合可能会引发癫痫发作。因此，应逐渐停止治疗，以尽量减少癫痫发作频率增加的可能性。

这种联合用药引起的临床明显肝损伤尚未见报道，但有几起急性肝损伤与其他疾病的托吡酯单药治疗有关。托吡酯导致的肝损伤病例报告主要发生在接受其他具有已知肝毒性潜力的抗惊厥药的癫痫患者中。

芬特明和托吡酯禁忌症

芬特明/托吡酯禁用于患有青光眼的人、对联合用药的任何部分过敏的人、有甲状腺功能亢进病史的人、怀孕的妇女以及最近使用单胺氧化酶抑制剂的人因为它可能导致高血压危象。

由于室性心动过速的风险增加，服用芬特明/托吡酯的患者应谨慎使用吸入麻醉剂，如异氟醚、地氟醚和七氟醚。

由于存在高血压发作的风险，当患者正在接受当前的异卡波肼、利奈唑胺、苯乙肼、丙卡巴肼或透皮司来吉兰方案时，禁用芬特明/托吡酯。

芬特明-托吡酯可引起与药物的危险相互作用。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）与芬特明/托吡酯合用时可引起5-羟色胺综合征。这会导致体温升高、激动、出汗、震颤、瞳孔放大、反射亢进和腹泻。在严重的情况下，这可能会危及生命，尤其是癫痫发作、高烧、心律不齐和失去知觉。

芬特明和托吡酯用药监控

肾功能损害：临床医生需要考虑肾功能损害患者的肾小球滤过率（GFR）。如果个体的 GFR 或 CrCl 大于或等于 50 mL/min，则无需调整剂量。对于 GFR 低于 50 mL/min 的个体，建议每天的剂量不应超过 7.5 mg/46 mg（芬特明/托吡酯）。

肝功能损害：对于肝功能损害的个体，考虑 Child-Pugh 评分很重要。Child-Pugh 得分为 5 或 6 表示无需进行调整。如果 Child-Pugh 评分为 7 至 9，则建议每天的剂量不应超过 7.5 毫克/46 毫克（芬特明/托吡酯）。如果 Child-Pugh 评分为 10 至 15，表明严重损伤，建议避免使用芬特明/托吡酯。

监测体重减轻和心率变化。临床医生应定期监测综合代谢组、动脉血气分析和血清电解质，以检查非阴离子间隙高氯代谢性酸中毒。

监测腰痛和血尿，因为长期使用托吡酯治疗会增加肾结石的风险。

芬特明和托吡酯毒性

在急性托吡酯过量中，报告的最常见临床特征是嗜睡、眩晕、激动和瞳孔散大。据报道，在严重过量时，继发全身强直-阵挛性癫痫发作，随后出现深度昏迷、嗜睡、运动迟缓。托吡酯过量观察到轻度至中度代谢性酸中毒。因此，重要的是评估任何出现急性托吡酯过量的患者的动脉血气 (ABG) 状态。 在芬特明的急性过量服用中，交感神经过度活跃的临床表现很突出，例如心动过速、瞳孔散大、发烧、出汗、换气过度和好斗。

管理

急性芬特明中毒的治疗主要是对症治疗，包括灌洗和巴比妥类药物镇静。尿液酸化会增加芬特明的排泄。已建议静脉注射酚妥拉明治疗严重高血压。活性炭已被证明可以吸附托吡酯。血液透析是从体内清除托吡酯的有效方法。目前，没有针对芬特明-托吡酯过量的特异性解毒剂。因此，过量的治疗主要是支持性的，重点是气道、呼吸和循环。值得注意的是，当前 AHA 心肺复苏 (CPR) 指南建议遵循 CAB（循环-气道-呼吸）顺序。

如何提高芬特明和托吡酯的用药效果？

肥胖是一个全球性问题，几乎每个国家都面临着这一严重的公共卫生问题。肥胖症不是一种良性疾病，其管理通常需要跨专业的医疗团队成员。解决肥胖问题的方法不仅是开出最新的减肥药或为患者推荐最先进的减肥手术，而且还要对患者进行有关其并发症和改变生活方式的必要性的教育。推荐的行动方案如下。 

临床医生为适当的适应症开出芬特明-托吡酯。应鼓励患者锻炼并积极锻炼身体。由于芬特明-托吡酯具有致畸作用，临床医生应建议育龄妇女避免服用芬特明-托吡酯。药剂师应告知患者潜在的副作用，并向临床医生报告显着的药物相互作用。便秘也是这种药物组合的一个真正问题，应告知患者增加饮食中的纤维，多喝水，并根据需要使用大便软化剂或泻药。临床营养师应为患者制定个人饮食计划，并教育患者改变饮食对于任何干预措施起作用都是必要的。 

急诊科分诊护士和医生应识别急性药物过量的迹象，并确保气道、呼吸和循环畅通。此外，如果患者需要 MICU 级别的护理，需要插管和机械通气，则需要咨询重症监护医师。在严重急性过量的情况下，需要医学毒理学家会诊。最后，如果过量是故意的，需要咨询精神科医生。 

如果尽管进行了最大限度的运动、饮食和药物干预，但仍无法达到理想的体重，临床医生可以将患者转诊给减肥外科医生。使用芬特明-托吡酯减轻体重可能需要数月时间，因此必须遵守治疗。因此，临床医生应就减肥预期向患者提供咨询。 

结果

根据临床试验数据，大约 70% 的患者在 56 周内确实减轻了 5-10% 的体重。  如上所述，芬特明-托吡酯处方需要临床医生（MD、DO、NP、PA）、专家、护士和药剂师之间的跨专业团队策略。跨专业的方法是必要的，以最大限度地提高疗效并最大限度地减少药物不良反应，从而提高患者的治疗效果。[5级]