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【佳学基因检测】高蛋氨酸血症基因检测

【佳学基因检测】高蛋氨酸血症基因检测。阻止遗传病遗传基因检测导读 :来自青岛的患儿做了高蛋氨酸血症基因检测。患者,女,汉族,入院治疗时为出生后12 天,系第1胎第1产。因新生儿疾病筛查异常提示高蛋氨酸血症入院。患儿于胎龄40+3周剖宫产出生,出生时体重4 580 g,身长52 cm,1分钟和5分钟Apgar评分均为9分,出生情况无异常。串者母26岁,孕期各项检查均未发现异常。

佳学基因检测】高蛋氨酸血症基因检测

阻止遗传病遗传基因检测导读 

来自青岛的患儿做了高蛋氨酸血症基因检测。患者,女,汉族,入院治疗时为出生后12 天,系第1胎第1产。因新生儿疾病筛查异常提示高蛋氨酸血症入院。患儿于胎龄40+3周剖宫产出生,出生时体重4 580 g,身长52 cm,1分钟和5分钟Apgar评分均为9分,出生情况无异常。串者母26岁,孕期各项检查均未发现异常。患儿出生3 天后家属自愿接受新生儿疾病筛查以排除29种遗传代谢疾病,初步筛查结果异常。遂将患儿召回行进一步检查并进行基因检测。

入院体格检查:患儿吃奶好,无青紫、气促,无惊厥,无呕吐、腹胀,大小便正常;神志清,精神反应好;口唇红,面色红黄,皮肤微黄染,无皮疹、出血点;全身淋巴结无肿大;前囟平软,大小为1.5 cm;两侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏;颈软,胸廓两侧对称;呼吸45次/min,两肺呼吸音清;脐带干燥、未脱;腹软,肝脾无肿大,肠鸣音正常;四肢肌张力正常,生理反射正常。

按新生儿疾病筛查常规,患儿出生后72 h、充分哺乳6次后,足跟采集血斑进行新生儿遗传代谢病筛查。结果显示,促甲状腺激素(TSH)为4.46 U/mL,苯丙氨酸(Phe)为0.807 mg/dL,17α-羟孕酮(17-OHP)为3.38 nmol/L,均未见异常。串联质谱初次筛查发现蛋氨酸(Met)为101 µmol/L(参考值:8.0~55.0 µmol/L),Met/Phe比值为2.29(参考值:0.16~1)。于出生后12 d召回重新采集血样进行复查,结果显示Met 152 µmol/L,Met/Phe比值4.48,疑似“高蛋氨酸症”。血常规、肝功能未见明显异常。

基因检测分析:在监护人知情同意下采集患儿及患儿父母外周血2 mL,根据致病基因鉴定基因解码分析流程文献方法,对目的基因(常见的高蛋氨酸症致病基因MAT1A、GNMT、ADK、AHCY)进行扩增、文库扩建、NGS测序、数据分析。最后对这些变异位点进行功能注释并通过Sanger一代测序验证。经基因检测,发现该患儿MAT1A基因存在1个错义突变:c.791G > A(p.R264H)( 1A),为杂合突变,经人类基因突变数据库(HGMD)查询,其ID为CM970910,呈显性遗传,可导致高甲硫氨酸血症。其他常见高高蛋氨酸血症致病基因GNMT、ADK、AHCY经测序检测未发现可疑致病性突变。对患儿及其父母进行Sanger测序验证发现,其父亲携带了与患儿相同的错义突变( 1B),表明患儿突变来源于其父亲。对其父亲做了串联质谱的检查,其父串联检测正常,血浆Met浓度正常(47 µmol/L)。

 
图1:患儿及其父亲MAT1A基因Sanger测序结果
A:患儿MAT1A基因存在c.791G > A错义突变;B:患儿父亲携带了该错义突变。箭头所示为突变位点。

治疗随访:按文献报道方案,根据患儿血浆Met浓度确定治疗方案(若血浆Met浓度超过300~350 µmol/L才给予特殊饮食及药物治疗),并常规随访,检测血浆Met浓度。本例患儿血浆Met浓度为152 µmol/L,因此未给予特殊饮食治疗。患儿1周岁体检时体格发育及智力发育正常,血浆Met浓度为77 µmol/L,较前几次检测稍有下降。

高蛋氨酸血症基因检测讨论

串联质谱技术可实现同时进行数十种代谢物分析,检测出包括氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢紊乱在内的多种遗传代谢性疾病。本例患儿通过串联质谱技术初筛最终确诊为高氨酸血症。原发性高蛋氨酸血症可由导致蛋氨酸腺苷转移酶Ⅰ/Ⅲ缺乏的相关基因(MAT1A、GNMT、AHCY等)突变引起,这些突变基因有的表现为隐性遗传,有的表现为显性遗传。本例患儿仅检测出1个致病位点(MAT1A基因R264H突变),该突变位点为显性突变位点。高蛋氨酸血症的发现一般都是通过新生儿串联质谱筛查提示血片中Met含量异常增高,经召回后通过致病基因鉴定基因解码确认诊断。

高蛋氨酸血症的报道甚少,关于其发病率也有较大差异。Chien等报道在1701591位中国台湾人群中确诊16例单纯型高蛋氨酸血症,发病率为1/106349,其中8例为MAT1A基因突变。Couce等报道西班牙人群中高蛋氨酸血症发病率约为1/23469,所报道的6例患者中5例为MAT1A基因缺陷。Nagao等报道日本人群发病率为1/107850。

高蛋氨酸血症与基因突变导致的遗传关系备受关注,目前已知有6种基因序列突变因素可导致蛋氨酸异常,包括甲硫氨酸腺苷转移酶(MATⅠ/Ⅲ)、胱硫醚合成酶(CBS)、甘氨酸N-甲基转移酶缺陷(GNMT)、S-腺苷高半胱氨酸水解酶、Citrin缺乏症和延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH)。其中以MATⅠ与Ⅲ两种异构体缺陷最为多见,其编码基因为MAT1A,定位于人类10q23.1。高蛋氨酸血症基因检测报道的这例高蛋氨酸血症确诊患儿即MAT1A基因存在错义突变。迄今为止,国内外已报道该基因15种突变,大多为错义突变,普遍认为突变的方式不仅有地区、种族的差异,而且与疾病的临床表现、疾病程度、治疗方案都有一定关系。因此,明确病例基因突变类别极为必要。本例患儿的突变为R264H,体外研究发现第264位氨基酸残基参与亚单位聚合之间盐桥的形成,R264H突发的显性效应是通过影响R264/R264H二聚体形成从而降低酶的活性。Chien等首次报道的中国台湾人群中MAT1A基因以P357L突变最为多见,3例为R264H突变。随后更新串联质谱技术筛查新确诊的11例患儿中5例为R264H突变。Couce等报道的5例西班牙人群高蛋氨酸血症均为R264H突变。因此,R264H突变可能是较为常见的突变类型,但中国大陆尚未有高蛋氨酸血症R264H突变的报道。

单纯性高蛋氨酸血症是否应当常规进行饮食控制治疗存在争议。然而国内外专家普遍认为,对于MAT1A基因缺陷引起的高蛋氨酸血症一般临床预后良好,特别是R264H突变。本例确诊患儿未进行特殊治疗,定期复查血浆Met水平,目前患儿生长发育良好。
 

(责任编辑:佳学基因)
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