【遗传病基因检测】儿童呼吸系统单基因病基因检测
呼吸系统疑难少见病很多是遗传性疾病，其中单基因病占很大比例。呼吸系统单基因病病种多，疾病累及范围广，预后差，危害大，给家庭及社会造成极大的负担。鉴于拟表型和临床表型的异质性，很难获得足够的临床实践经验，因此呼吸系统单基因病的诊治常常使临床医生棘手万分。随着临床分子诊断技术的发展，许多单基因病的诊断取得了突破性的进展。利用高通量测序技术进行全外显子检测对呼吸系统单基因病的诊断成绩显著，使更多单基因病的诊断逐步满足了临床实践的要求。
1. 单基因病概念
单基因病又被称为孟德尔遗传病，由明确的单个基因突变而导致相应的临床表现和体征。突变可以发生在一对同源染色体的其中一条染色体上，也可以发生在两条染色体上，可呈显性或隐性遗传方式。单基因病人群发病率约1%，但其病种多。目前已有3000多种单基因病的致病基因被明确，而在线人类孟德尔遗传(OMIM)数据库显示有7000多种单基因病。随着人类基因组计划的开展及精准医疗技术的发展，越来越多的单基因病被认识，未来会明确和发现更多的单基因病致病基因。
2. OMIM和人类表型本体（HPO）
OMIM 是一个描述人类遗传病及其基因研究相关信息的数据库，是分子遗传学中应用最为普遍且最重要的生物信息学数据库之一。临床医生可以通过体现患者临床特征的表述，在数据库中检索到最新的临床、遗传及分子研究信息和概述，内容涵盖表型(phenotype)和基因型(genotype)。同时，利用OMIM还可以检索到词条相关基因的连锁分析、染色体定位及动物模型等信息，以及经典参考文献支持。OMIM数据库支持在线检索，查询方法简单，例如，检索“与支气管扩张有关的疾病或基因”，可以在查询栏里输入“bronchiectasis”，得到129条结果。
HPO (人类表型本体) 是包含人类疾病与致病基因相互关系的重要本体，包含了1万多个标准化术语，每个术语描述一个独立的异常表型。HPO基本囊括了OMIM中的全部描述，以及Orphanet和DECIPHER中的部分数据。相比较OMIM的文本数据，HPO是一个可计算的工具，基于HPO的类目和结构，生物信息学分析得到很大提升。目前，基于表型组学的致病基因挖掘是研究热点，还可以通过计算机计算功能和利用表型网络找到与疾病有关的表型。分子诊断过程中，表型深度挖掘以及详细描述可以提高疾病诊断的准确性。
3. 呼吸系统单基因病分类
3.1 原发于肺部的单基因病
包括源于气道、肺间质以及血管淋巴管等部位的疾病。其中，气道的疾病，如原发性纤毛运动障碍(PCD) 是一组由纤毛运动异常引起的常染色体隐性遗传疾病，主要表现为反复呼吸道感染、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、中耳炎以及支气管扩张等。基因检测在该病的诊断中起着重要作用。目前报道有33个基因与PCD有关，能够解释大约70%的PCD患者。
囊性纤维化(CF) 由CFTR突变引起，是一种常染色体隐性单基因病。该病因基因缺陷使氯离子通道失调，从而导致全身外分泌腺功能障碍，表现为胰功能不全、肺部反复感染、不孕不育等。分子诊断通过CFTR等位基因中两个致病突变来证实。过去认为CF在亚洲人群中的发病率低，临床表现不典型或非特异性，导致CF在亚洲的诊断被低估，但随着分子诊断技术的革新，越来越多的亚洲CF患儿得以诊断。
肺间质受累的单基因病包括α1抗胰蛋白酶缺乏症、先天性角化不良、肺间质糖原累及症、结节病、肺泡微石症、肺泡蛋白沉积症(PAP) 等。其中，肺泡表面活性物质代谢异常 可分为五个亚型，如SMDP1由SPB突变引起，SMDP2由SPC突变引起等。
肺血管及淋巴管相关单基因病包括遗传性毛细血管扩张症(HHT)，可表现为肺动脉高压(PAH)、低氧血症或咯血等。此外，儿童肺栓塞(PE) 可能与抗凝通路上基因缺陷有关，如蛋白S基因缺陷。
3.2 以呼吸系统表现起病或累及呼吸系统的疾病或综合征
这部分疾病包括神经肌肉病、呼吸睡眠相关疾病、原发免疫缺陷病(PID)、遗传代谢病 以及部分综合征。例如，中枢低通气综合征(CCHS) 由PHOX2B突变引起，患者可能在睡眠中出现严重的呼吸暂停，导致二氧化碳潴留，甚至猝死。杜氏肌营养不良(DMD) 可引起呼吸功能不足，表现为反复吸入性肺炎、呼吸频率增快等。
PID是一组以免疫缺陷为特征的遗传性疾病，肺部并发症如感染、支气管扩张等是PID的主要表现形式。儿童呼吸科医生应将PID作为鉴别诊断的重要组成部分，以便及早识别和改善患者预后。PID可分为9类，疾病谱广泛，推测达数千种，未知基因挖掘潜力巨大。
综上所述，呼吸系统单基因病种类繁多，涉及多个系统和组织，诊断难度大。随着高通量测序技术及表型组学的发展，越来越多的呼吸系统单基因病被发现和确诊，为精准医疗和个性化治疗提供了可能性。未来，随着基因研究的深入，更多的致病基因将被鉴定，为呼吸系统疑难遗传病的诊断和治疗提供新的思路和方向。
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