【佳学基因检测】什么样的人应当做APDS基因检测Activated PI3K-delta syndrome？

罕见病、遗传病基因检测导读：

幼年期出现严重感染和淋巴组织增生应当怀疑是APDS患者，也有一些无症状的成年患者实际上是APDS患者。APDS 患者的临床表型总结于免疫系统基因检测对不同临床检验结果的解释。

这些临床表现中的许多与单基因型常见变异型免疫缺陷患者的临床表现相似，例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 和脂多糖反应性和米色样锚定蛋白 (LRBA) 缺乏症。在迄今报道的由53例患者组成的临床研究系列中，复发性呼吸道感染（肺炎，然后是中耳炎和鼻窦炎）是最常见的临床表现。细菌感染最常见的原因是流感嗜血杆菌和肺炎链球菌，这与抗体缺陷患者的情况相似。分离出的其他不太常见的病原体是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉氏菌和克雷伯氏菌属。在这些患者中，超过一半的反复呼吸道感染导致支气管扩张。侵袭性细菌感染在这些患者中并不常见。

此外，这些患者中大约有一半经常患有疱疹病毒组的慢性非治愈性感染，例如爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、巨细胞病毒 (CMV) 和单纯疱疹病毒 (HSV)。APDS 患者对 EBV 和其他疱疹病毒感染的易感性很有趣，因为病毒感染通常伴有功能突变丧失和细胞介导免疫缺陷。然而，APDS 患者对病毒感染易感性的确切机制已有多种基因解码理论。PI3K 通路在防止疱疹病毒感染中起着重要作用。它涉及维持它们的潜伏期和病毒的重新激活。《什么样的人应当做APDS基因检测》所提出的机制之一与 B 细胞功能和分化的失调有关。中和抗体在提供针对 EB 病毒的保护中的作用正在显现。移行 B 细胞可能是这些患者 EBV 的进入点，并充当 EBV 的储存库。《什么样的人应当做APDS基因检测》的研究还表明，在 APDS 患者中观察到的 PI3K 活性降低会导致 EBV 再激活减少和 PI3K 活性增加，这可能会增加 EBV 再激活的机会。还提出了另一种涉及细胞毒性 T 细胞的机制，如在 X 连锁淋巴组织增生性 (XLP) 综合征患者中所见。然而，APDS 患者并没有表现出 HLH 风险增加，这可能是因为过度活跃的 PI3K T 细胞阻止了细胞因子风暴的发展。尽管 APDS 中存在效应 CD8+ T 细胞的扩增，但这些细胞已终末分化并显示出衰老特征。这种免疫衰老可能是 CD8+ T 细胞对 EBV 反应缺陷的原因。

在这些患者中不常见的其他感染包括隐孢子虫和卡介苗 (BCG)。有 1 名患者报告了 BCG 疫苗接种部位的肉芽肿性炎症。

慢性非恶性淋巴组织增生（以全身淋巴结肿大和肝脾肿大的形式）是所有患者中大约 3/4 的常见特征。淋巴结的组织学检查显示滤泡套区缺失或变薄。生发中心被滤泡辅助性 T 细胞破坏。另一个重要特征是单核细胞 B 细胞在窦旁空间的聚集。很少有患者具有与移植后患者相似的淋巴组织增生性表现，并伴有由 T 细胞和 B 细胞、浆细胞和上皮样巨噬细胞组成的多态性浸润。一些患者可能在淋巴结中显示 CMV 或 EBV 阳性细胞，但这与华丽的传染性单核细胞增多症不同。

APDS患者除少数念珠菌感染报道外，侵袭性真菌感染并不常见。

自身免疫表现（主要是血细胞减少和肾小球肾炎）也常见于大约 1/3 的这些患者中。

APDS 患者患淋巴瘤的风险增加。霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均在这些患者中有报道。报道的淋巴瘤发病率高达 13%，其中许多人有潜在的 EBV 感染。

神经发育异常如言语延迟和整体发育迟缓已在 APDS 患者中被报道。广泛性发育障碍在 APDS2 患者中更常见。APDS 患者，尤其是 APDS2 患者，通常有生长迟缓。

APDS的哪些常规临床检验指标可以佐证基因检测结果

在 APDS 患者中观察到的免疫学异常概述见表 

表 1:APDS 的免疫学研究

衰老 T 细胞 (CD57 + CD3+) 在 APDS 患者中尤其常见，并且是 APDS 的特征性实验室表现之一。这些细胞也往往会随着治疗而改善。

使用流式细胞仪检测 APDS 患者的 CD57 图谱。

过度活跃的 PI3K 信号是 APDS 患者的特征。磷酸化 AKT 可用作对这些患者进行功能研究的标志物。

衰老细胞的特征是端粒缩短。先前已在一名患有 APDS 的老年患者和一名患有 APDS 的年轻患者中报告了总淋巴细胞端粒缩短。与来自年龄匹配的对照组相比，来自 APDS 患者的幼稚 CD8+ T 细胞具有缩短的绝对端粒长度。

对 PI3K/AKT 通路基因尤其是PIK3CD和PIK3R1的基因测序基因检测可以明确诊断 APDS 患者。

基因检测辅助诊断明确后，如何治疗APDS?

由于 APDS 患者的临床特征从最轻微的形式到严重的危及生命的表现各不相同，因此治疗选择也可能从简单观察到造血干细胞移植 (HSCT) 不等。

由于感染情况与抗体缺陷相似，因此用于预防的抗菌剂也相同。最常用的药物是甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑和阿奇霉素。对少数患者来说，仅此一项就足够了。

由于这些患者的抗体产生和功能可能存在缺陷，因此大多数研究表明对患者采用免疫球蛋白替代疗法 (IRT) 治疗会有效果。它可以通过静脉内 (IVIG) 或皮下 (SCIG) 途径给药。IVIG 的常用剂量为 0.4 g/kg/月。在存在支气管扩张的情况下，剂量可增加至 0.6 g/kg/月。它有助于减少复发性呼吸道感染，但对预防疱疹感染、自身免疫和淋巴组织增生可能帮助不大。

HSCT 可用于治疗这些患者的淋巴瘤和危及生命的感染。数据不足，但大多数报告的研究表明对 HSCT 反应良好。然而，仍然缺乏对这些接受过移植的患者进行长期随访的数据。

免疫调节疗法在存在自身免疫的临床特征时是有用的，例如。血细胞减少症、肾脏疾病、关节炎、炎症性结肠炎、硬化性胆管炎等。自身免疫性血细胞减少症已通过类固醇、利妥昔单抗和脾切除术进行治疗。肝移植也已在硬化性胆管炎患者中进行。利妥昔单抗也可用于非肿瘤性淋巴组织增生。

西罗莫司 (Rapamycin) 是 mTOR 的抑制剂，参与 T 细胞代谢和免疫调节。已发现它有助于减少肝脾肿大、淋巴结肿大、恢复 T 细胞增殖和治疗非肿瘤性淋巴细胞增殖。对血细胞减少和胃肠道症状的反应不太令人满意。

选择性 PI3 激酶抑制剂，如 Leniolisib 和 Nemiralisib，正在临床试验中研究用于治疗成年 APDS 患者。初步结果显示在淋巴细胞增殖、整体健康和免疫学参数方面有良好的反应。

APDS基因检测与精准治疗总结

APDS 确实是一种佳学基因检测高度关注的疾病，具有原发性免疫缺陷和自身免疫性炎症的特征。了解这种疾病的详细发病机制的研究将发挥重要作用，为其孕前诊断和发病前后的治疗与管开辟新视野。