【佳学基因检测】第12期：细胞周期素抑制剂靶向药物的比较与选择 

靶向药物靶点及治疗方案导读

细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂（即 帕博西尼、瑞博西尼 和 玻玛西尼）在临床实践中的利用已大大改变了激素受体阳性转移性乳腺癌 (BC) 的治疗方法。评估将这些药物添加到标准内分泌治疗中的 II-III 期临床试验报告了反应率和无进展生存期的持续改善以及可控的毒性特征和对患者生活质量的出色​​影响。因此，关键试验在不同的细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂之间提供了可比较的结果，人们越来越关注发现实质性差异以便在临床实践中实施它们。

关键词： 

 医学研究、癌症、医学研究、癌症、医学研究

基因检测后的靶向药物介绍

细胞周期失调促进异常细胞增殖，是公认的癌症标志之一。鉴于CDK4/6- RB1 轴对细胞周期进展至关重要，可以预期几种肿瘤会破坏这些精细的相互作用以促进癌症生长。

激素受体 (HR) 阳性和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌 (BC) 呈现出不同程度，使其自身对 CDK4/6 抑制敏感。Cyclin D1 在雌激素受体 (ER) 阳性 BC 中高度表达，伴随或不伴随 cyclin D1 基因 (CCND1) 的扩增。此外，ER信号通路能够激活CCND1基因启动子。Cyclin D1 也可以以不依赖CDK 4 的方式刺激ER 转录活性。另一方面，据报道，在 ER 阳性 BC 中 cyclin E 表达较低并且很少发现 RB 突变，反映了 ER 阳性 BC 细胞对 cyclin D1 开始 G1-to-S 相变的依赖性。此外，cyclin D1 和 CDK 4 也能够以不依赖 ER 的方式引导细胞增殖。鉴于这些数据，CDK 4/6 的药理学抑制代表了治疗 HR 阳性 BC 的有吸引力且有趣的治疗策略。选择性 CDK 4/6 抑制剂 (CDK4/6-Is) 已在 HR 阳性 BC 患者中开发和测试，主要与内分泌治疗联合使用。迄今为止，已在临床试验中评估了三种 CDK4/6-Is，并公布了结果：帕博西尼（PD0332991；Ibrance，Pfizer，美国）、瑞博西尼（LEE011；Kisquali，Novartis，瑞士）和 玻玛西尼（LY2835219，Verzenio，Lilly ， 美国）。根据在关键试验中获得的结果，

鉴于这些药物几乎同时开发并提供了可比较的结果，人们越来越关注发现这三种药物之间的差异以促进它们在临床实践中的使用。在本文中，靶向药物基因检测将描述从 mBC 中 CDK4/6-Is 的临床前和临床研究中获得的当前证据，重点关注药理特性、毒性特征和患者生活质量方面的差异。

转移性 ER 阳性 BC 治疗中的 CDK 4/6 抑制剂

CDK4/6 抑制剂突出了 BC 的临床前和临床活性，主要用于 HR 阳性肿瘤和与内分泌治疗联合使用（表​​​1）。因此，内分泌治疗对于 HR 阳性 BC 患者是一种有效且耐受性良好的治疗选择，几乎所有患者都会产生耐药性并经历局部和/或远处复发。当我们考虑在 BC 的转移性环境中进行的试验时，要牢记的一个关键点是存在或不存在对先前治疗的内分泌耐药性。在这方面，ESO-ESMO 晚期乳腺癌国际共识通过区分原发性和继发性（获得性）内分泌抵抗提供了准确的定义。在 mBC 中测试 CDK4/6-Is 的关键试验已在内分泌敏感和内分泌耐药环境中进行。图11示意性地总结了在下面描述的临床试验中获得的生存收益。
表格1

完成了研究 CDK4/6 抑制剂在激素受体阳性转移性乳腺癌 (mBC) 中的 II-III 期临床试验

HR风险比、LH-RH促黄体激素释放激素、NA不可用、NR未达到、NS不显着、OS总生存期、PFS 无进展生存期
 

CDK4/6 抑制剂在临床试验中的无进展生存期 (PFS)。上图和下图分别指内分泌敏感和内分泌抗性环境

帕博西尼：PALOMA 试验

帕博西尼 是一种可逆的小分子 CDK4/6-I，是第一个在临床前和临床研究中显示出对 ER 阳性 BC 有意义的临床活性的同类产品。如图12、13所示，帕博西尼显示出对CDK4和CDK6的高度特异性活性，其半数最大抑制浓度(IC 50 )分别为11和15纳摩尔/升(nM/L)。此外，它在体外表现出对 RB 阳性肿瘤细胞的抗增殖活性，诱导 G1 期阻滞，同时减少 Rb 蛋白上的磷酸化 Ser780/Ser795。

在 II 期开放标签随机 PALOMA-1/TRIO-18 试验中，与单独来曲唑相比，帕博西尼 加来曲唑显着提高了初治、绝经后 HR+/HER2- mBC 患者的无进展生存期 (PFS)（20.2 对 10.2个月）。值得注意的是，PALOMA-1/TRIO-18 试验的队列 2 招募了具有明确分子改变的患者，例如 CCND1 扩增、p16 缺失或两者兼有。然而，没有观察到这些生物标志物对 帕博西尼 疗效的预测作用。在老年患者（年龄 > 65 岁）中，证实 帕博西尼 组与单用来曲唑组相比，中位 PFS 显着增加（26.2 个月 vs 12.9 个月）。一项更新的分析显示，与单用来曲唑相比，帕博西尼 加来曲唑并未增加中位总生存期 (OS)（37.5 个月对 34.5 个月，HR 0.89，p  = 0.28）。基于该试验的令人鼓舞的结果，进行了一项 III 期随机研究。III 期随机临床试验 PALOMA-2 招募了初治、内分泌敏感的绝经后 HR+/HER2-mBC 患者。与来曲唑加安慰剂相比，帕博西尼 加来曲唑显着改善了中位 PFS（24.8 个月 vs 14.5 个月）。 PSF 受益在老年人群中得以维持。迄今为止，操作系统数据仍不成熟。

此外，帕博西尼 还通过 III 期 PALOMA-3 试验在内分泌耐药 HR+/HER2- mBC 中进行了测试，该试验在绝经前和绝经后 HR+/HER2- mBC 患者中比较了 帕博西尼 和氟维司群的组合与氟维司群和安慰剂的疗效。在辅助内分泌治疗完成期间或之后 1 年内复发或在先前的激素治疗中因转移性疾病而进展。尽管与氟维司群单药治疗相比，帕博西尼 与氟维司群的组合显示中位 PFS 增加（9.5 个月 vs 4.6 个月），该试验的更新结果并未显示该组合的 OS 改善具有统计学意义（中位 OS 34.9 vs 28.0 ；风险比，0.81；P  = 0.09）。有趣的是，在对既往内分泌治疗敏感的患者（无论是在转移性疾病的背景下还是在复发前的辅助环境中）将 帕博西尼 添加到氟维司群中，分别突出了 10 个月和 7.8 个月的 OS 和 PFS 增益。相反，这些生存获益在具有内在内分泌抵抗的患者中并未实现。

与 PALOMA-1 和 PALOMA-2 不同，PALOMA-3 研究是第一个测试 CDK4/6-I 以招募绝经前患者的 III 期试验。在 108 名绝经前 HR + mBC 患者中，帕博西尼 组（帕博西尼 加氟维司群和戈舍瑞林）的中位 PFS 为 9.5，而安慰剂组为 5.6 个月。关于老年人群，129 名年龄 > 65 岁的患者入组。老年患者的生存获益与年轻人群相当。有趣的是，特纳等人。最近发表了一项来自参加 PALOMA-3 试验的 mBC 患者的生物标志物分析。作者报告说，与低表达的患者相比，接受 帕博西尼 治疗的患者中，高 cyclin E1 (CCNE1) mRNA 表达与 PFS 降低有关。这些发现也在术前 帕博西尼 研究的 BC 患者验证队列中得到证实，表明 CCNE1 作为对 CDK4/6 抑制抗性的预测因子的潜在作用。

玻玛西尼：MONARCH 试验

玻玛西尼 也是一种高选择性、可逆的 CDK 4/6 抑制剂。在这三种药物中，CDK 4/6-Is 可用于临床实践，玻玛西尼 是最有效的，据报道对 CDK4 和 CDK6 的 IC50 分别为 2 nm和10 nm。此外，玻玛西尼 已显示出跨越血脑屏障的潜力，在这种情况下，一些试验正在评估 玻玛西尼 在 ER 阳性 BC 脑转移患者中的疗效。临床前和早期试验突出了 玻玛西尼 在 HR 阳性 BC 中的活性，为进一步开发提供了依据。

II 期开放标签 MONARCH-1 试验评估了 玻玛西尼 单药治疗内分泌耐药、化疗前治疗、绝经后 mBC 患者的疗效，显示客观缓解率、临床受益率、中位 PFS 和中位 OS 分别为 19.7%、42.4%、6.0、和 17.7 个月。鉴于该结果，玻玛西尼 还与内分泌治疗联合进行了研究。在随机 III 期 MONARCH-2 试验中，与氟维司群加安慰剂相比，玻玛西尼 和氟维司群的组合显着延长了内分泌耐药、未接受化疗、绝经前和绝经后 mBC 患者的中位 PFS（16.4 个月对 9.3 个月）。迄今为止，尚未公布有关治疗患者 OS 的数据。亚组分析显示，年轻患者和老年患者的 PFS 获益无统计学差异。此外，玻玛西尼 还在内分泌敏感的绝经后 mBC 患者中进行了测试。随机 III 期 MONARCH-3 试验测试了 玻玛西尼 加阿那曲唑/来曲唑对比阿那曲唑/来曲唑加安慰剂，报告与安慰剂组相比，玻玛西尼 组的中位 PFS 有所改善（28.1 个月对 14.7 个月）。亚组分析显示年轻和老年患者的疗效没有差异。OS 数据在初步分析时仍不成熟。

瑞博西尼：MONALEESA 试验

瑞博西尼 是另一种高选择性、可逆的 CDK4/6 小分子抑制剂。瑞博西尼 在包括 HR 阳性 BC 在内的多种实体瘤中显示出显着的临床前疗效以及可接受的安全性和临床活性的初步迹象。因此，几项试验研究了 瑞博西尼 在 ER+/HER2- mBC 中的作用。

在 III 期 MONALEESA-2 试验中，对内分泌敏感、未经治疗的转移性疾病，绝经后 mBC 患者被随机分配到 瑞博西尼 加来曲唑与来曲唑加安慰剂。瑞博西尼 组的中位 PFS 显着长于安慰剂组（25.3 个月对 16.0 个月）。此外，瑞博西尼 还在耐内分泌的绝经后 mBC 患者中进行了测试。测试 瑞博西尼 加氟维司群对比氟维司群加安慰剂的随机 III 期 MONALEESA-3 试验报告了 瑞博西尼 组的中位 PFS 改善（20.5 个月 vs 12.8 个月）。

最后，瑞博西尼 还在绝经前和围绝经期 mBC 患者的一线环境中进行了评估。在 III 期 MONALEESA-7 试验中，与阿那曲唑/来曲唑和 LH-RH 类似物加安慰剂相比，瑞博西尼 加阿那曲唑/来曲唑和 LH-RH 类似物显着增加中位 PFS（23.8 个月对 13.0 个月）。最近，该研究的更新分析表明，与单独的内分泌治疗相比，在内分泌治疗中加入 瑞博西尼 显着延长了 OS，在 42 个月时，瑞博西尼 组和安慰剂组的估计 OS 分别为 70.2% 和 46.0%（危险死亡比率，0.71；对数秩P  = 0.00973）。迄今为止，MONALEESA-7 是第一个研究 mBC 中 CDK4/6 抑制以证明 OS 益处的试验。此外，该试验招募了更大的绝经前患者队列，证实了先前主要在绝经后人群中获得的结果。

临床上如何选择CDK 4/6抑制剂？

药理差异

尽管在临床疗效方面有可比的结果，但三种 CDK4/6-Is 存在显着的药理差异，如表中所示​​​
表 2：CDK4/6抑制剂的药理特征

化学结构可在线获取：https ://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov 。有关这三种药物的药理特征的数据可在线获取：https ://www.drugs.com
D LT剂量限制性毒性、ESRD 终末期肾病、IC50半数最大抑制浓度、MTD最大耐受剂量、NR未报告、RP2D推荐的 II 期剂量
*轻度、中度和重度肝功能损害分别指 Child-Pugh A、B 和 C 级
 

帕博西尼、瑞博西尼 和 玻玛西尼 是口服给药的小分子，通过与这些分子的 ATP 裂隙结合来抑制 CDK4 和 CDK6。帕博西尼 和 瑞博西尼 在 CDK4 和 CDK6 抑制方面具有相似的效力，据报道 IC50 分别为 11 和 15 nm（对于 帕博西尼）和 10 和 39 nm（对于 瑞博西尼）。另一方面，玻玛西尼 研究报告了高 IC50：CDK4 为2 nm ，cdk6 为 10 nm。关于靶点活性，帕博西尼 和 瑞博西尼 只能抑制 CDK4 和 CDK6，而 玻玛西尼 对 CDK9 有额外的活性。CDK9 是一种参与调节广谱转录事件以及胚胎发生和细胞增殖过程的酶。这种针对 CDK9 的活性可以部分解释 MONARCH-1 试验中显示的 玻玛西尼 单一疗法的临床疗效以及瑞博西尼 和 帕博西尼 不太明显的特定胃肠道毒性。相比之下，与 玻玛西尼 相比，瑞博西尼 和 帕博西尼 具有更高的亲脂性和不同的结合位点侧链。这些特征可以部分阐明减少 帕博西尼 和 瑞博西尼 的脱靶相互作用的数量。

关于药物给药，帕博西尼 和 瑞博西尼 给药 21 天，然后停药 7 天，标准剂量分别为 125 mg 每天一次和 600 mg 每天一次。相反，玻玛西尼 的剂量是每 12 小时 200 毫克，连续给药。

这三种药物主要在肝脏代谢，主要通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 氧化。此外，帕博西尼 经历肝脏代谢，还涉及磺基转移酶 SULT2A1。鉴于该药理学特性，应避免同时使用强效 CYP3A 抑制剂（例如，克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦和葡萄柚汁）。在需要同时使用强效 CYP3A 抑制剂的患者中，建议将 帕博西尼 的剂量减少至 75 mg。此外，还应避免使用强效 CYP3A 诱导剂（例如，利福平、苯巴比妥、圣约翰草），以防止 帕博西尼 血浆水平下降。由于 瑞博西尼 和 玻玛西尼 通过 CYP3A4 氧化代谢，有趣的是，需要抗凝治疗的患者可以代表一种常见的临床情况。正如最近的分析所报道的，接受 CDK4/6-I 的患者发生血栓栓塞事件的风险增加，在评估试验中的范围为 0.6% 至 5%。鉴于在癌症患者中越来越多地使用直接口服抗凝剂 (DOAC)，并且考虑到这些药物具有肝脏代谢，在缺乏潜在药理学数据的情况下，必须仔细讨论 CDK4/6-I 和 DOAC 的同时给药。互动。强烈需要有关此相关主题的进一步数据。

在轻度肝功能损害的情况下（Child-Pugh A 和 B），无需调整剂量。然而，对于严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，建议从降低所有 CDK4/6-Is 的剂量开始。最后，关于这三种药物在严重肾功能不全（CrCl <30 ml/min）患者中的药代动力学数据仍然不可用。在这种情况下，强烈鼓励进一步研究评估 CDK4/6-Is 在该患者亚组中的安全性和临床疗效。有趣的是，血清肌酐升高与 玻玛西尼 给药有关。这种作用与 玻玛西尼 的靶向作用有关，玻玛西尼 竞争性抑制肾小管分泌转运蛋白 OCT2 和 MATE，而不影响肾小球滤过。

毒性

就毒性特征而言，三种 CDK4/6-Is 存在很少但一致的差异。总体而言，帕博西尼 和 瑞博西尼 具有主要的骨髓毒性。相反，玻玛西尼 给药与胃肠道症状和不太明显的血液学毒性相关（表​​​（表33和无花果​​​无花果22和​​​和33）。
表3
关键试验中报告的 CDK 4/6 抑制剂的常见毒性

CDK4/6 抑制剂关键试验中报告的常见 3-4 级不良事件

 

毒性对选择 CDK4/6 抑制剂的影响

在 PALOMA 试验中，最常报告的 3-4 级不良事件 (AE) 是中性粒细胞减少 (54-66%)、白细胞减少 (19-25%)、贫血 (2-6%) 和疲劳 (2-4%) . 至于 帕博西尼，血液学 AE 与 瑞博西尼 很常见。不同的是，MONALEESA 试验突出了其他相关毒性。接受 瑞博西尼 治疗的患者中有 5-10% 发生 3-4 级天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高。关于肝脏异常，应在开始用 瑞博西尼 治疗前进行肝功能检查，并在每个后续周期开始时监测。此外，在约 1-3% 的接受治疗的患者中，瑞博西尼 给药与 QT 间期延长有​​关。在这种情况下，在有发生 QTc 延长显着风险的患者中使用 瑞博西尼，例如受长 QT 综合征影响的患者、未控制或显着的心脏病、近期心肌梗塞、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、缓慢性心律失常和不受控制的电解质异常，不应接收 瑞博西尼。此外，避免使用 QT 延长剂，包括氟喹诺酮类、酮康唑、伊托康唑、一些抗抑郁药（西酞普兰、依他普仑、米氮平、文拉法辛）和一些抗精神病药（氟哌啶醇、舒必利、匹莫齐特、氯丙嗪），以及足够的补充剂建议更换电解质。必须在基线时进行心电图检查，并在第一个周期的第 14 天、第二个周期的开始时重复进行，然后根据临床指示进行；电解质必须在基线时给药，并在所有患者的治疗期间进行监测。

尽管所有 CDK4/6-Is（特别是 帕博西尼 和 瑞博西尼）的中性粒细胞减少症发生率很高，但临床试验中很少报告发热性中性粒细胞减少症和其他严重感染，在 帕博西尼 和 瑞博西尼 试验中的发生率为 1% 至 2%，<1 玻玛西尼 试验中的百分比（表​​​（表格1）。1）。帕博西尼 和持续性中性粒细胞减少症的剂量减少是常见的。令人欣慰的是，针对 3-4 级中性粒细胞减少症的剂量调整对 PFS 没有有害影响。

最后，与其他药物相比，玻玛西尼 的中性粒细胞减少发生率较低，但腹泻程度较高。然而，大多数患者不需要对这种毒性进行治疗调整，可以通过抗腹泻药物得到很好的治疗。

患者报告的结果

如上所示，在内分泌治疗中添加 CDK4/6-I 显着有助于提高 ER+/HER2- mBC 患者的反应率和生存时间。然而，了解这些疗法对治疗患者生活质量的影响至关重要。因此，患者报告的结果 (PROs) 已被证明是列出症状毒性、使临床医生可能低估的症状以及评估新治疗方案的益处-风险的不可或缺的组成部分。一些测试 CDK4/6-Is 的试验报告了 PRO 以及功效和毒性的结果。

在 PALOMA-2 试验中，在来曲唑中添加 帕博西尼 可维持与健康相关的 QOL，通过癌症治疗的功能评估 (FACT)-乳房总分、FACT-一般总分和 EuroQOL-5 维度评分进行评估。此外，帕博西尼 组的疼痛评分有所改善。在两组中，与有进展的患者相比，没有临床或放射学疾病进展迹象的患者的 FACT-Breast 总分恶化延迟。在 PALOMA-3 试验中获得了可比的结果：通过欧洲癌症研究和治疗组织 C30 (EORTC QLQ-C30) 问卷评估的总体全球 QoL 评分显着支持 帕博西尼 加氟维司群组以及在疼痛控制方面比基线有更大的改善。

至于 帕博西尼 试验，也报告了 瑞博西尼 研究的 PRO。在 MONALEESA-2 试验中，使用 EORTC QLQ-C30 问卷的治疗中 HRQoL 评分始终保持在基线水平，并且两组之间相似。在 瑞博西尼 组中观察到疼痛评分有临床意义的降低。MONALEESA-3 试验报告了类似的结果，与氟维司群加安慰剂相比，瑞博西尼 和氟维司群的组合维持了生活质量。此外，在 MONALEESA-7 试验中，通过 EORTC QLQ-C30 测量，瑞博西尼 组未达到 QoL 明确恶化的中位时间，而安慰剂组为 21.2 个月（HR 0.70，p = 0.004)。此外，在 瑞博西尼 组中观察到 EORTC QLQ-C30 疼痛评分较基线有临床意义的改善。

关于 玻玛西尼 试验，PRO 仅适用于 MONARCH-2 研究。在后者中，使用 EORTC QLQ-C30、BR-23 和简短疼痛量表简短形式，在两组之间没有观察到 HRQoL 的显着差异。然而，玻玛西尼 组的腹泻、食欲不振、恶心和呕吐更为严重。

佳学基因解码评论

在 ER 阳性 mBC 中使用 CDK4/6-Is 获得的相关结果导致监管机构批准了所有三种药物。目前，关于这些药物在日常医疗实践中的正确应用仍然存在几个未解决的问题。

如前所述，CDK4/6-Is 的给药，主要与内分泌治疗相结合，在内分泌敏感（PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-2 和 MONALEESA-7 试验）中的 PFS 方面产生了显着的益处) 和内分泌耐药（PALOMA-3、MONARCH-2 和 MONALEESA-3 试验）mBC 患者。值得注意的是，MONALEESA-7 是第一个评估 mBC 中 CDK4/6-Is 的试验，以证明在 OS 方面有显着改善。仅考虑在内分泌耐药患者中测试 CDK4/6 抑制成瘾性的试验，PALOMA-3 研究结果强调，先前对内分泌治疗敏感的患者在使用 帕博西尼 成瘾后的 OS 获益约为 10 个月，尽管这总体人口未见改善。这样，我们强烈期待在 ER 阳性 mBC 中测试 CDK4/6-Is 的临床试验的进一步 OS 数据。

关于 CDK4/6-Is 的安全性，已经报道了一些差异，在选择药物时必须考虑这些差异。玻玛西尼 与较少的血液学毒性和更多的胃肠道症状相关，而 帕博西尼 呈现高比例的 ¾ 级中性粒细胞减少症。此外，瑞博西尼 具有延长 QT 间期的潜力。在临床实践中，在开出这些药物中的一种之前，医生必须仔细评估不同的安全性。例如，在患有心脏病的患者中，瑞博西尼 可能不是正确的治疗选择，而 玻玛西尼 可能不是用于先前存在胃肠道合并症的受试者的正确药物。关于 PRO，CDK4/6-I 在一线环境中的使用与 HRQoL 的改善无关，除了在 MONALEESA-7 中，瑞博西尼 组中至明确恶化的中位时间显着减少。有趣的是，PALOMA-2 中的 PRO 评估表明，无论 帕博西尼 治疗如何，疾病进展都与 HRQoL 的下降有关。在二线治疗中，也观察到 HRQoL 的改善。值得注意的是，所有试验均报告联合使用 CDK4/6-I 和内分泌治疗的患者的疼痛管理效果更好。

另一个相关点涉及组织和/或血清生物标志物的实施，这可以充分选择接受组合治疗策略（CDK4 / 6-I +内分泌剂±其他剂）的候选患者以及可以单独接受内分泌治疗的患者. 在这方面，最近发现高 CCNE1 表达作为对 帕博西尼的耐药机制为进一步研究生物标志物定义的 mBC 人群中 CDK4/6 抑制的前瞻性临床试验打开了大门。此外，CDK-I 进展后的最佳治疗顺序以及正确的治疗仍然是重要的悬而未决的问题。正在进行的临床试验，包括 PARSIFAL ( NCT02491983 ) 和 SONIA ( NCT03425838 ))，将在这些临床环境中提供新颖而实质性的见解。

在高级环境中使用 CDK4/6 抑制获得的实质性结果促使临床研究也在 BC 早期实施这些药物。迄今为止，几项临床试验正在测试在早期 BC 患者的新辅助和辅助环境中添加 CDK4/6-Is，主要与内分泌治疗相结合。然而，关于新辅助治疗 ER 阳性 BC 的作用，必须考虑几个问题。BC 的大多数新辅助试验都以病理完全缓解 (pCR) 作为主要终点。尽管 pCR 是公认的 HER2+ 和三阴性 BC 患者长期生存的替代指标，但其在 ER 阳性疾病中的价值仍存在争议。考虑到内分泌新辅助治疗后 pCR 的低发生率以及通过标准（或扩展）辅助内分泌治疗实现良好生存结果的可能性，以及根据几个经过验证的预后基因特征来定制辅助治疗的可能性，种其他生物和临床活性标志物已经在不同的环境中实施和评估在 ER 阳性疾病中测试新辅助疗法的临床试验。其中包括通过 Ki67 指数评估的细胞增殖率变化、术前内分泌预后指数——治疗后 ER、Ki67、肿瘤大小和腋窝淋巴结状态的综合评分，以及残留癌症负担指数。多项试验，例如 NeoPalAna、neoMONARCH、 N007、62和NeoPAL，表明添加 CDK4/6-Is 导致细胞周期停滞，定义为 Ki67 增殖指数 <2.7%，在 68-87% 的患者开始治疗后 2 周，相比之下，14-26% 的患者单独内分泌治疗。在另一项术前机会窗研究中，瑞博西尼 还在 ER 阳性/HER2 阴性早期 BC 患者中表现出显着的生物学活性，显着降低了增殖指数和 CDKs-Rb-E2F 通路蛋白。然而，与在 BC 中测试新辅助内分泌治疗的其他试验一样，这些研究并未显示添加 CDK4/6-Is 后 pCR 率的显着改善。此外，关于 Ki67 水平变化与长期生存结果之间关联的信息有限，以及术前停止 CDK4/6 抑制时 Ki67 值可能增加，这些都是需要在进一步研究中阐明的相关问题。

除了 HR 阳性疾病，CDK4/6-Is 目前正在研究 HER2 过表达和三阴性 BC。此外，最近报道的 CDK4/6-Is 在临床前肿瘤模型中的免疫调节活性为与免疫检查点抑制剂联合测试这些药物铺平了道路。目前有几项试验正在实体瘤（包括 BC）中测试这些治疗策略。最后，CDK4/6 和 PI3K-AKT-mTOR 通路之间深刻的交互作用为实施组合治疗策略提供了依据。

综上所述，palbocilib、瑞博西尼和玻玛西尼取得了相关结果，实际上是治疗HR阳性mBC患者一线、二线和超越线治疗的护理标准。由于已经提供了临床疗效方面的可比结果以及副作用方面的实质性差异，因此这些药物之一的临床选择应取决于患者的偏好、给药方案和伴随疾病。正在进行的临床试验将确定 CDK4/6 抑制在早期 BC 以及其他 BC 亚型中的作用，包括 HER2 阳性和三阴性疾病。鉴于测试 CDK4/6-Is 的临床试验结果相似，观察性现实世界研究将能够为这些药物在临床实践中的实施提供新的见解。