【佳学基因检测】眼科遗传病之眼裂闭锁基因解码、基因检测突破性研究

眼科遗传病基因检测导读：

眼裂闭锁是一种眼科遗传病。基因检测常常不能发现新的基因突变，只能用来检验、验证患者是否具有国际数据库中已收录的突变。尽管这减少了医生的诊断和治疗风险，却不能开展原创性研究。基因解码在获得全部基因序列的基础上进行基因解码，可以发现导致疾病发生的个性化、独特的原因，支持临床医生发表高水平的科研文章。
 

眼科遗传病之眼裂闭锁简介

原发性婴儿期发生性青光眼中，由小梁网畸形引起的眼压升高导致视神经、角膜和巩膜的不可逆损伤。原发性婴儿期青光眼通常需要多次眼科手术，但眼压难以控制。CYP1B1基因常染色体隐性突变是原发性婴儿发生性青光眼最常见的遗传原因。CYP1B1基因敲除小鼠表现为Surm氏管、小梁网、角膜和虹膜的角异常，但这些缺陷并不能导致眼压升高。

CYP1B1在胚胎发育过程中的作用。

CYP1B1基因编码细胞色素P450酶，其通过将视黄醇（维生素A）转化成视网膜醛并随后在醛醛脱氢酶的途径中将视网膜醛转化为RA5而调节体外合成必需形态维甲酸（RA）。5类似于其他RA合成酶（例如，RALDH2[ALDH1A2]和RALDH3[ALDH1A3]）、CYP1B1在发育中的背侧和腹侧视网膜中表达。相反，RA降解酶，包括CYP26A1、CYP26B1和CYP26C1定位于头颅和尾部视网膜。一起，这些酶在眼睛的背侧和腹侧轴中心的眼周间充质中产生RA梯度。
基因解码表明：视网膜发育所产生的RA调节眼睛和颅面区域中神经嵴衍生的结构的形成。神经嵴是一种短暂的干细胞群，对前段的许多结构有贡献，包括角膜基质和内皮细胞，巩膜、虹膜基质、睫状体基质和小梁网。眼部神经嵴迁移、增殖、存活和分化的遗传或毒性破坏是导致许多先天性眼病的原因，包括原发性婴儿期青光眼、Axenfeld Rieger综合征（OMIM 180500），和彼得斯异常（OMIM 604229），因此，研究神经嵴发育的分子调控对于理解先天性眼病的基础具有重要意义。
 

基因解码研究表明：CYP1B1在背侧和腹侧视网膜和视网膜色素上皮中表达，特别是在眼裂中，并保持裂孔通畅，从而降低表达导致过早闭合，而过表达导致缺损。虽然CYP1B1调节了局部RA水平，但对裂隙闭合与RA无关。CYP1B1调节VSX2、PAX6和Shh基因的表达，这些基因在临床上与乳腺瘤相关。重要的是，人类和斑马鱼CYP1B1之间的进化和功能保护。这些研究更好地确定了CYP1B1在眼睛发育中的作用，重要的是，提供了原发性婴儿期青光眼的发病机制。
 

在原发性婴儿期青光眼中，CYP1B1基因的突变导致视神经、角膜和巩膜损伤引起的眼压升高和视力下降。

与原发性婴儿发病相关的CYP1B1基因突变
佳学基因在青光眼患者中检测到CYP1B1基因突变，突变主要集中的外显子编码区，尤其是该基因的第二和第三外显子。基因解码揭示：CYP1B1蛋白包括N-末端膜结合结构域、短的“铰链”区和大的C-末端胞质结构域。致病基因突变经常影响胞浆部分中高度保守的区域，包括血红素结合区、底物结合区和底物进入通道。例如，G.44 90G> A（E229 K）突变是最常见原发性婴儿发病的青光眼致病基因位点中的一个，它破坏了底物结合域中的螺旋之间的离子相互作用，导致蛋白质活性降低。人CYP1B1基因突变会导致相似的表型：色素瘤性缺损和异常颌骨和PA形成。

CYP1B1与裂缝闭合。

正在发育中的眼睛中，CYP1B1的表达主要存在于视网膜和视网膜色素上皮内，并直接围绕眼裂。虽然下眼裂的区域明显，但在在上裂的闭合却不太清楚。CYPB1的表达与眼裂的通畅性相关。眼裂闭合是一个复杂的过程，需要前脑适当的视泡外翻，视神经杯沿背侧-腹侧和近端远端轴，基底膜包裹前缘和后缘，以及组织融合所需要的空间发育定位。人眼发育过程中，神经嵴细胞在三个单独的发育阶段移动，第一波产生角膜的成分，第二波产生虹膜，第三波形成小梁网和角结构。当神经嵴细胞定位于角膜和虹膜进入前段时，眼裂的早期闭合可防止特别是注定要为小梁网迁移的神经嵴进入前段。CYP1B1对眼裂通畅的调节可以解释对眼部前部神经嵴的作用机制。有趣的是，CYP1B1的过度表达导致大的缺损。由于CYP1B1基因突变没有在下唇缺损的病例发现过，基因检测以及基于数据库比对的基因检测不包括对CYP1B1的分析。