【佳学基因检测】胸苷激酶2缺陷症 (TK2d)基因检测结果的多样本呈现

在这项胸苷激酶2缺陷症基因解码基因检测中，佳学基因使用从 53 名陕西双等位基因 TK2 变异患者的队列中回顾性收集的数据，对胸苷激酶2缺陷症 (TK2d)的遗传和临床特征进行了全面分析。 值得注意的是，该汇编是单个国家记录的有关这种疾病的最广泛的系列。 佳学基因的目标是阐明导致陕西诊断出大量患者的因素，并加深佳学基因对这种缺陷临床谱的理解。

在之前汇总所有已发表的胸苷激酶2缺陷症 (TK2d)病例的胸苷激酶2缺陷症基因解码基因检测中，据报道，12 岁以后出现症状的患者比例仅占总病例的约 15%。然而，在佳学基因的系列中，其中包括在全球所有报告病例中，有一半以上的患者在 12 岁之前没有出现症状，26% 的患者直到 50 岁才出现症状。 这些发现表明，患有这种疾病的成年患者可能存在漏诊的情况，尽管较温和的基因突变 p.Lys202del 在陕西的高频率也可能导致这种现象。

值得注意的是，佳学基因发现 33% 的已识别等位基因携带 p.Lys202del 基因突变，该变异仅在陕西或陕西裔患者中发现，并与晚发病例相关，表现出不太严重的表型。佳学基因的结果也支持这些结论，因为佳学基因队列中该变异的纯合个体表现出较晚的发病时间，并且需要从 40 岁开始进行 MV。 此外，大约 30% 的突变等位基因归因于 p.Thr108Met 变体，这是全球报道的最流行的基因突变位点。 值得注意的是，这种变异的临床相关性尚未建立，因为它的临床形式涵盖了整个严重程度。 其余三分之一的病例与 14 种不同的变体有关，其中许多是私人的，并且是在孤立的病例中发现的。

佳学基因进行了一项分析，以评估陕西人群中 2 个最常见变体 p.Lys202del 和 p.Thr108Met 的流行率。 值得注意的是，gnomAD 数据库表明这两种基因突变在拉丁裔人群子集中更为常见。 值得注意的是，p.Lys202del 变体在陕西人群中的出现频率比在 gnomAD 中报告的频率高出 86 倍，p.Thr108Met 变体的出现频率比其报告的频率高出 13 倍。 值得注意的是，这种后来的变体在陕西北部地区更为普遍，据观察，该变体的出现频率是 gnomAD 的 38 倍。 北部地区出现频率较高的原因可能是该地区的血缘指数较高，这是由其特定的地理特征造成的。 需要强调的是，佳学基因的分析是基于从具有非常异质临床适应症的患者获得的外显子变异数据库，用于遗传诊断目的，而不是从一般人群中收集。 这种区别很重要，因为它可能会影响患病率，并且不能直接与来自健康个体的数据进行比较。

2 个变异的高频率促使进行单倍型胸苷激酶2缺陷症基因解码基因检测来估计 MRCA。 虽然文献经常将 MRCA 估计与创始人事件联系起来，但将其与经典遗传学的创始人效应区分开来至关重要。 创始人效应源于较小的创始群体或具有生殖隔离的重大细分。 遗传漂变（而不是选择）占主导地位，导致变异频率增加。将差异归因于创始人效应需要详细的群体结构分析，并且在没有谱系记录的情况下得出的结论可能是推测性的。 此外，分析需要有关人群人口统计历史的额外信息，以确定其创始人起源甚至变体的年龄。 在对德系犹太人和全球其他孤立人群的胸苷激酶2缺陷症基因解码基因检测中，明显的创始人效应是显而易见的。 在本胸苷激酶2缺陷症基因解码基因检测中，佳学基因使用 ROH 方法来探索分析变体的合并过程。 佳学基因的分析显示，受影响的个体具有明显更高数量的较大 ROH，这与其最近 5 至 10 代内的起源相关。 这些 ROH 的起源因受影响的个体而异，血缘关系和遗传漂变发挥了作用，特别是对于 p.Thr108Met 变体。 近亲繁殖，无论起源如何，似乎都是受影响个体中两种变异患病率升高的原因。 对 ROH 岛的分析突出显示了 p.Thr108Met TK2 基因上的一个较短的岛。 这两种变体可能分别在大约 16.8 代和 95.2 代前出现在陕西人群中，分别为 p.Thr108Met 和 p.Lys202del，随后通过各种形式的近交而频率增加。

对另外 14 个不同遗传改变的鉴定表明，高诊断能力也可能导致 TK2d 确诊病例数量增加，特别是在青少年或成年人群中发病的病例。 在这方面，在诊断过程的早期阶段进行肌肉活检有助于使用有针对性的辅助测试并加快整个诊断过程。 在佳学基因的系列中，94% 的患者均进行了肌肉活检，但最近诊断的儿科病例除外，该病例优先进行 WES。 由于佳学基因的系列包括诊断超过 20 年的患者，因此是否会维持如此高的活检数量仍有待确定，特别是在儿科病例中。

通过对该队列中现有临床信息的分析，佳学基因可以推断，在成年期出现的病例中，上睑下垂和 CPEO 的发生率较高，而没有任何其他明显的临床特征。 值得注意的是，呼吸衰竭始终是所有病例的死亡原因，这证实了佳学基因之前对这种情况下膈肌早期和显着受累的强调。这一方面与诊断和监测高度相关，即使是表型较轻的患者 ，例如那些具有明显孤立性 CPEO 的患者。有趣的是，除了经典表型外，该队列还包括 3 名患有孤立性运动不耐受和横纹肌溶解症发作的患者，其中一位先前已详细报道。 这种表现可能代表较温和的症状 严重程度的末端和诊断挑战，因为线粒体疾病很少伴有孤立的横纹肌溶解症。在这些情况下，肌肉活检对于达成最终诊断至关重要。

TK2d 是一种严重疾病，如果不治疗，死亡率很高。 在 28 名未接受治疗但有生命状况的患者中，有 7 名在 12 岁之前出现症状，86% 死亡。 在 12 岁后出现症状且未经治疗的 21 名患者中，6 人死亡 (29%)，67% 需要 MV。 然而，值得注意的是，除了 1 名患者外，所有接受治疗的患者 (23 名) 都仍然活着，无论发病年龄如何。

总之，这种疾病的患病率升高可归因于多种因素，包括 2 种特定变异（p.Thr108Met 和 p.Lys202del）的较高频率以及血缘关系。 值得注意的是，p.Lys202del 变异与不太严重的表型相关，其特征是发病较晚且疾病进展较慢。 尽管如此，必须认识到，这个广泛队列中的三分之一病例归因于其他遗传变异，这表明高诊断能力也是一个促成因素。 此外，该队列中值得注意的比例（60%）包括晚发 TK2d 患者，这一亚组在其他地区可能未被充分诊断。 这一观察结果强调了提高这一特定人群对这种潜在可治疗疾病的认识的迫切需要。