【佳学基因检测】白癜风发病的基因检测找原因

单病例和多病例分析均发现基因在白癜风发生中的作用

大规模流行病学调查显示,绝大多数(91%)白癜风病例为"单病例",在病例记录询问中，近亲中没有患白癜风的情况。而约9%属于"多病例"家族,白癜风病例记录中患者指称多多名近亲患白癜风。基因解码发现,这些多家族的病例体多基因风险评分显著高于单体病例,表明多体病例的多基因突变通常更高。

此外,在白癜风多病像家族中,常见的白癜风多基因风险从未患病个体传递给患者亲属,且多基因风险评分与患者亲属总人数大致成正比（如图）。即使在一个极大的多病例家族中,虽然存在一种已知的高渗透率罕见FOXD3基因白癜风易感变异,但常见变异导致的多基因风险也异常高。

通过这些基因解码过程,无论是单病例，还是白癜风多病例家族,通常都是多基因作用的结果,主要涉及在以单体病例为主的全基因组关联分析中发现的相同遗传位点。绝大多数多体白癜风家族携带和传递着相对较高的常见白癜风易感等位基因负荷(效应相对温和),尽管在至少一些多体家族中,也存在罕见高渗透率的易感变异发挥作用。

基因位点做为白癜风发病的主要原因

白癜风的触发和疾病发作涉及主要的遗传成分。对白癜风病例的流行病学分析显示了白癜风发病年龄的双峰分布，类似于其他一些自身免疫疾病，如1型糖尿病（美国糖尿病协会，2017年）和类风湿性关节炎（。总体而言，白癜风发病的平均年龄为25.9 ± 16.6岁，显然由两个重叠的发病年龄亚组成。早发型白癜风亚组约占病例的38%，平均发病年龄为10.3 ± 5.6岁；晚发型白癜风亚组约占病例的62%，平均发病年龄为34.0 ± 14.5岁。 

早发型和晚发型白癜风亚组的病例的单独分析表明，已知的基因组关联研究位点对每个组的贡献大致相等。然而，对早发型亚组的分层分析显示了一种新的、非常强烈的特异性关联，即染色体6上MHC的II类区域中的一个不常见的插入-删除基因突变位点。该多态性突变位点位于一个转录增强子内部，在连锁不平衡状态下与另一个更普遍地与白癜风风险相关的MHC II类增强子变体相连。同时携带这两种MHC增强子变体的单倍型特异性地与极端白癜风风险（OR为8.1）和早期疾病发作相关，尤其发生在大约5至9岁的年龄段。基因信息变化的基因解码表明，极端风险的早发型单倍型与外周血单核细胞和树突状细胞上HLA-DQB1 mRNA和总HLA-DQ蛋白的增加表达相关。HLA II类分子的高表达可能有助于在这些专业抗原呈递细胞表面呈现诱发抗原，从而增加自身反应性T细胞激活和耐受丧失的可能性。 

扩展的极端风险早发型MHC增强子单倍型还携带经典的HLA等位基因HLA-DRB113:01—HLA-DRB301:01—HLA-DQA101:03—HLA-DQB106:03。条件遗传分析表明，这些经典HLA等位基因并不会增加白癜风风险；相反，非编码增强子变异似乎推动了白癜风风险，与早发型白癜风中HLA-DQB1基因表达升高一致。然而，早发型白癜风亚组患有其他与白癜风相关的自身免疫疾病的患病率显著较低（17.0%），而晚发型亚组为（22.4%）。有趣的是，位于极端风险早发型白癜风MHC II类单倍型上的HLA-DRB1*13:01，已经与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和1型糖尿病的保护作用相关联。因此，这种单倍型可能同时为白癜风（早发病）带来极端遗传风险，并同时对常与白癜风流行病学相关的其他自身免疫疾病提供相对保护。

环境因素做为白癜风发病的主要因素

尽管白癜风的遗传度为0.80,表明遗传因素占80%的风险,但非遗传因素(可能是环境)也占了20%的风险。佳学基因解码也解构了白癜风的环境风险因素或诱因。伤风苔疖现象在患者中十分常见,暗示皮肤损伤或潜在感染可能与白癜风发病有关。佳学基因的进一步基因解码努力积中在解决是单一还是多重诱因累积效应最终导致失去对黑色素细胞自身抗原的免疫耐受。

一项关于白癜风发病年龄的流行病学研究发现,最近白癜风发病年龄出现了极显著的推迟趋势。研究人员分析了1951-2013年间4406例欧裔新发白癜风病例的回顾性发病年龄数据。令人惊讶的是,研究期间白癜风发病的平均年龄几乎翻倍,主要变化发生在1973-2000年期间。1970年前,白癜风主要是儿童起病,平均发病14.6±9.4岁。但大约从1973年开始,发病年龄以每年4个月的速度推迟,到2004年左右趋于稳定,主要是成年发病,平均发病年龄30.2±17.3岁。这一趋势在美国和欧洲病例中完全一致,远远超过同期人类预期寿命的增加。

由于基因背景未发生改变,白癜风发病年龄如此剧烈推移,强烈暗示~1973-2000年间某一主要发病环境诱因的暴露或生物学反应降低了。佳学基因解码推测可能与此期间防晒霜和皮肤创口护理的改善有关,减少了皮肤损伤和损伤相关分子模式及病原体相关分子模式的释放从而延迟了白癜风发病。基因解码的进一步工作是明确这一时间上的流行病学变化是否在其他人群中也有反映,进一步比较可能有助于发现特定强有力环境诱因或保护因素的时间变迁。

迄今为止发现的50多个白癜风易感位点均是通过将受影响的病例与未受影响的对照或未受影响的亲属进行比较而检测到的。因此，所有这些位点都与病例与对照状态或高风险MHC单倍型与早期白癜风发病有关。佳学基因解码正在进一步明确这些位点中的任何一个或全部是否还会影响白癜风的临床进程，一旦对黑素细胞抗原的免疫耐受被打破。此外，重要的是要注意，不同的人群的遗传研究结果的多基因风险评分可能不适用于其他人类超人群，其中不同的风险位点和因果等位基因可能占主导地位。 

尽管白癜风通常是由多个风险等位基因的多基因遗传引起，其个体效应相对较小，但这并不一定普遍成立。罕见的白癜风病例可能是由尚未发现的一种或几种罕见的高穿透力变异引起的，正如在罕见的Mendelian多重自身免疫综合征中有时会包括白癜风的情况，例如APECED或IPEX。因此，基于低多基因风险的已知白癜风易感位点进行遗传分析的多重白癜风家庭可能有助于发现赋予极高遗传风险的罕见或个人变异。相反，一些低多基因风险的多重家庭可能共享对某种异常和极强的非遗传环境触发因素的暴露。在任一情况下，探索明显具有低多基因风险的家庭聚集的原因似乎是阐明白癜风新的遗传和非遗传原因的有希望的下一步。 

的确，关于白癜风的环境风险因素或触发因素的了解非常有限。尽管白癜风中Koebner现象的频繁发生表明皮肤损伤可能起到一定作用，但潜在相关的环境暴露数量庞大，可靠跟踪和测量此类暴露的能力非常有限，因此很难确定从何处开始。最近的发现表明，白癜风的发病年龄在大约1973年至2000年间发生了显著变化，将以前主要影响儿童的疾病转变为现在主要影响成人的疾病，这表明在大约这一时期内暴露于一种或多种重要的白癜风环境触发因素发生了变化。因此，仔细调查在大约1973年至2000年间发生显著变化的暴露情况可能是一个很好的起点。或者，与早发白癜风相关的极端风险HLA单倍型特指白癜风在5至9岁之间发病，这表明调查特别与该年龄范围有关的暴露可能是另一个很好的起点。同样，调查早期白癜风发病但不携带极端风险、早发型MHC单倍型的儿童也可能为重要的白癜风环境触发因素提供线索。

考虑到白癜风的遗传性相当高，白癜风风险主要是多基因的，涉及当前50个GWAS位点，而多基因风险评分通过将这些位点相加提供了对遗传风险的相当好的评估，因此白癜风代表了一个几乎理想的模型，用于检验复杂疾病遗传结构和遗传方式的一般假设。作为概念验证，白癜风多基因风险评分被用作工具，用于探讨多重家庭与单纯病例中复杂疾病遗传方式的一般问题，结果显示两种类型的病例都涉及相同位点的多基因风险（Roberts等人，2019a）。类似的发现也逐渐在其他复杂疾病中出现，如睾丸癌（Loveday等人，2018年）和偏头痛（Gormley等人，2018年），这表明复杂疾病生物学的这一方面可能是具有普遍意义的。因此，白癜风为疾病遗传结构和个性化医学预测方面的研究提供了一个特别可行的复杂疾病模型。