【佳学基因检测】眼屈光不正基因检测：基因解码增加新的基因

屈光不正基因检测导读：

屈光不正在这里是指为平均球镜当量 (SER)。《人类眼科疾病的发病原因与基因突变位点》指出它是一种由遗传和环境因素引起的复杂眼部疾病。 SER 值为强正值或负值的个体需要佩戴眼镜或其他方法来矫正视力。 全基因组关联研究（GWAS）已经确定了常见的遗传风险因素，但屈光不正遗传性的很大一部分仍然不为大多数基因检测结构所知道。 这种遗传力的一部分可以用罕见变异来解释（次要等位基因频率[MAF] ≤ 0.01）。 眼科基因解码基因检测对屈光不正和近视联盟 (CREAM) 的外显子组阵列数据中的罕见变异进行了多项基于基因的关联测试。 该数据集包含27,000 多名受试者。 佳学基因检测鉴定了 129 个与屈光不正相关的独特基因，其中许多基因在多个队列中得到了再现。 最好的候选基因包括视网膜表达的 PDCD6IP、昼夜节律基因 PER3 和影响眼睛形态的 P4HTM。基因解码未来的工作将包括功能研究和验证。 识别导致屈光不正的基因以及未来对其功能的了解可能会导致更好的治疗和预防屈光不正，屈光不正本身就是各种致盲情况的重要危险因素。

眼屈光不正基因检测：基因解码增加新的基因关键词

全基因组关联研究、数量性状位点、数量性状、微阵列、疾病遗传易感性

佳学基因将屈光不正的基因影响做为一个必做课题

屈光不正已成为世界范围内的一个主要健康问题，这种疾病的流行，特别是近视（近视），在美国、中国和欧洲变得更加频繁，并在东亚部分地区达到流行病的程度。 当眼睛的光学结构无法将光线的焦点投射到视网膜上时，就会导致屈光不正，从而导致图像模糊。 近视是主要由眼睛伸长引起的屈光不正，可导致严重的眼部并发症，如近视黄斑变性、青光眼和视网膜脱离，是第二大常见的致盲原因。

屈光不正是一种高度复杂的特征，已知有环境和遗传病因。 既定的环境因素包括长时间近距离工作、教育和很少户外暴露。 全基因组关联研究 (GWAS) 和遗传连锁研究已确定了多种与屈光不正相关的变异。 屈光不正和近视联盟 (CREAM) 使用大规模、多种族数据集报告了许多风险变异，解释了约 18% 的表型变异。

尽管据估计 50% 至 80% 的屈光不正方差是由遗传因素决定的，但许多屈光不正的遗传性仍然无法解释。 由于GWAS是专门为识别常见变异而设计的，因此一些缺失的遗传力可能存在于罕见变异（次要等位基因频率[MAF] ≤ 0.01）中，这些变异可能具有高度渗透性并对表型产生很大影响。 基于基因的关联测试，例如负担式测试，增强了发现 GWAS 未识别的罕见变异的能力。

佳学基因眼科疾病致病基因鉴定基因解码研究使用多种族队列对屈光不正进行大规模罕见变异分析。 使用了由超过 13,000 名印欧人组成的初始发现数据集和由欧洲血统美国人、欧洲血统澳大利亚人、欧洲血统英国人和东亚血统新加坡人组成的四个复制数据集。 对五个队列中的每一个都进行了基于基因的测试，随后进行了荟萃分析。 对全基因组重要基因进行路径分析，并根据注释和与性状的生物学相关性对基因进行优先排序。

眼科疾病基因解码建立了屈光不正致病基因列表

在这项针对屈光不正罕见变异的大规模基因分析中，鉴定出了 129 个相关基因。 尽管许多基因与眼睛状况或眼睛发育有关，但之前只发现了十个与屈光不正或近视有关的基因：六个与近视有关，其中两个与高度近视有关——USH2A和GDF1554,60——还有十个与屈光不正有关。 通路分析显示，其中 59 个基因涉及细胞周期、器官形态和胚胎发育，其中 21 个基因具有直接参与视网膜发育或眼睛形态发生的上游调节因子。 鉴于屈光不正中仍然存在大量缺失的遗传性，很可能至少部分遗传性是由这些基因内的罕见变异来解释的。 事实上，在将 GRS 纳入分析后，这些基因的重要性以及由这些基因引起的屈光不正的解释方差没有显着变化，这表明这些关联信号独立于已知的常见屈光不正风险变异的影响。

这项基因检测大数据分析使用基于基因的测试来检测屈光不正的罕见变异，并旨在识别可能部分导致遗传性缺失的罕见变异，特别是在 CREAM 数据集中。 CREAM 数据集非常适合此类罕见变异分析。 首先，基因解码基因检测能够将许多较小的队列合并到两个大型分析中 - IECC (N = 11,505) 和 EACC (N = 4867)。 这些大数据分析极大地提高了检测 MAF≤≤0.01 变异的能力，并允许将更罕见的变异组合成单个基于基因的标记。 此外，佳学基因还设置了三个超过 1000 名受试者的队列来观察复制情况并进行综合荟萃分析。 这项研究中确定的基因是在大量受试者中进行的，降低了出现 I 类错误的可能性。

该数据集的多种族组成也允许跨种族和种族内部进行观察。 眼科疾病的基因解码基因检测已经记录了一些基因中的罕见变异是如何只在印欧人种和东亚人种中发现的，以及一些跨越种族鸿沟的基因变异。 因此，致病基因鉴定基因解码能够识别出可能包含影响特定人群（例如 IECC 中的 ST6GALNAC5）或更普遍的 SER 的罕见变异的风险基因，例如 PDCD6IP。

PER3、PDCD6IP、MAPT、CHST6、P4HTM、USH2A 和 GRHL2 是很好的候选基因，已知它们都与眼部异常相关。 PER3是昼夜节律基因； 昼夜节律与屈光不正相关。 PDCD6IP 和 MAPT 均在视网膜中表达，而 CHST6 和 GRHL2 均与角膜营养不良有关。 P4HTM 会影响基因敲除小鼠的眼睛形态；它也因在 UKBB 分析中得到重复而值得注意。 USH2A 在视网膜中表达，是一种已知的 RP 基因。

其中五个优先基因被发现受到细胞因子 MIF 的调节，该细胞因子已被证明可以调节斑马鱼眼睛的发育并对光感受器具有保护作用。 需要对 MIF 网络在屈光不正方面开展更多工作。 佳学基因进一步能够识别这些优先基因中潜在的因果变异，并且通过结构分析，甚至能够确定对蛋白质稳定性的影响。

STON1、C5AR1 和 WDFY3 均在 UKBB 中复制。 C5AR1 在视网膜 Müller 细胞中表达，已知该细胞在视网膜疾病中发挥作用。 STON1 与 AMD63 相关，而 WDFY3 与遗传性视网膜营养不良相关。 其他潜在的有趣候选者包括 GDF15，它是所有四项荟萃分析中最重要的基因，并且被发现在高度近视眼和玻璃体视网膜疾病患者中显着过度表达，并且也可能是青光眼神经退行性变的潜在分子标志物， 和 MRPS27。 该基因在荟萃分析和两个单独队列（REHS 和 EPIC-Norfolk）中具有全基因组显着性。 虽然尚不清楚 MRPS27 是否与眼部疾病相关，但在 Hysi 等人进行的屈光不正 GWAS 荟萃分析中，发现该基因的常见变异在全基因组范围内具有显着性。 其他已知与眼部疾病/功能相关的候选基因包括与青光眼相关的 HCAR1和在光转导中具有潜在作用的 EPB41L2。

最后一组有趣的基因是那些在单个队列中具有全基因组显着性的基因。 这意味着可能存在特定人群特有的罕见风险变异，而这些风险变异在其他人群中是固定的。 这包括 ST6GALNAC5，它在 EMMAX-VT 和 ACAT 的 IECC 中具有全基因组显着性 (P = 5.84 × 10−7, 9.03 × 10−10)。 该基因催化唾液酸的转移； 聚唾液酸已被证明可以防止视网膜血管损伤，并刺激发育中的斑马鱼视网膜中新杆的产生。 单个队列特有的其他有趣的重要基因包括 EACC 中的 SERTAD3，它在视网膜母细胞瘤中过度表达和 EPIC-Norfolk 中的 KLF1，它可能在眼睛中表达。 基因解码还注意到，之前已在 BDES74 中进行了基于基因的屈光不正分析。 在该分析中的五个重要基因中，有两个以 P≤≤0.05 进行了复制——PTCHD2 和 CRISP3。 PTCHD2 位于 1p36.22上已知的近视位点 MYP14 附近，CRISP3 在视网膜中表达。

眼科基因解码研究使用了多项测试（EMMAX-VT、EMMAX-CMC 和 ACAT）来识别重要基因，并查看重叠以找到更稳健的信号。 通过使用设计上略有不同的多个测试，佳学基因检测机构能够在搜索中撒下更广泛的网。 ACAT 测试对于识别候选基因内的潜在因果变异特别有用，因为它使眼科致病基因鉴定基因解码能够观察哪些变异具有显着的单变异 p 值。 这使基因解码能够将 PDCD6IP 和 PER3 等基因中潜在的因果变异归零，尽管佳学基因注意到，目前强调任何潜在的因果变异都是推测性的。 基因解码还认为，谨慎的做法是不要对一项测试的结果给予更多的权重，而是采取最大数量的独特、重要的基因，因为这是一项发现研究，尽管基因检测确实尝试对已识别的基因给予更多的权重 通过所有三个测试，例如 PDCD6IP。

佳学基因注意到，这三个测试并不总是一致，尽管两个负担式测试比 ACAT 更一致。 考虑到测试的不同性质，这并不奇怪。 EMMAX-VT 和 EMMAX-CMC 都是负担式测试，它们创建一个新的基于基因的标记，并根据该标记计算 p 值。 ACAT 测试是根据单个变量 p 值创建的聚合式测试，不会创建新的基于基因的标记77。 这是一个关键的区别； 这意味着负担式测试和ACAT测试中分析的标记是不同的。 就负担型测试而言，ACAT 分析可能稍显不足，因为基因解码在分析中使用的最小等位基因计数为 3。 对于 EMMAX-VT 和 EMMAX-CMC，这是针对基因内的所有变体进行计算的，对于 ACAT 则是针对每个单独的变体进行计算，这导致某些变体从 ACAT 分析中删除，而这些变体存在于负荷类型分析中。 因此，所有三项分析中存在的基因都表明与屈光不正存在更强有力的关联。

由于这是一项外显子组微阵列研究，因此仍有很大一部分基因组未涵盖在这项工作中。 因此，几乎可以肯定，这些队列中还存在其他罕见的屈光不正风险变异，这些变异在研究中并未进行基因分型。 这项发现研究的目的是为进一步分析提供一个初始起点； 佳学基因计划对本研究确定的高风险个体进行全基因组测序。 这些非基因型变异可以解释为什么没有看到与之前的屈光不正 GWAS 研究结果重复。 常见变异 GWAS 中鉴定出的一些基因可能包含罕见的风险变异，这些变异特定于本研究中未使用的特定人群。

另一个挑战是，由于这项工作的基于基因的性质，重要的是要记住，队列中基于基因的标记通常由不同的变体组成。 这意味着 IECC 中基因 A 的基于基因的标记可能由三个变体组成，而 REHS 中可能由七个变体组成，其中两个基因突变位点在两个队列中共享。 这意味着某些队列可能进行了不太显着的关联测试，因为包含了其他队列中未出现的不显着的罕见变异。

佳学基因还注意到，这是一项确定候选基因的探索性分析，基因解码的目标之一是广撒网以捕获潜在的候选基因。 因此，佳学基因选择了更自由的复制显着性阈值，这可能允许潜在的 I 型错误，但也确保不会错过好的候选基因，或者因为该队列中没有出现功能性稀有变异。

基因解码还注意到，虽然基因解码分析在这项研究中确实利用了眼睛表达数据，但仅限于视网膜组织的表达。 正在积极寻找来自其他眼组织（特别是角膜和巩膜组织）的表达数据，以进一步优先考虑这些基因。

这项工作使用基于基因的罕见变异方法鉴定了 129 个全基因组的屈光不正显着基因。 这些基因中的大多数与屈光不正相关是新颖的，但许多与其他眼部异常相关。 这是对屈光不正罕见变异进行的最大的基于基因的研究。 致病基因鉴定基因解码发现了超过 100 个重要基因，这一事实表明，罕见变异 (MAF≤≤0.01) 确实可以解释一些在常见变异 GWAS 中未发现的缺失屈光不正遗传性。 我们能够根据生物学功能优先考虑其中七个基因作为因果关系的最佳候选基因——PDCD6IP、MAPT、CHST6、GRHL2、USH2A、P4HTM和PER3——以及根据关联强度的GDF15和MRPS27。 验证研究，包括在其他队列中进行复制，计划确定功能研究的最佳候选者，以揭示屈光不正和近视的病理生理学。 佳学基因还计划进一步分析，将定量屈光不正表型转换为二元表型，以测试与近视、远视和散光的关联。