【佳学基因检测】结节性多动脉炎的病因查找基因检测

经典的结节性多动脉炎(PAN)和皮肤动脉炎(CA) 是在基因解码基因检测技术出现以前是病因不明的疾病。虽然乙型肝炎病毒已经被认为是致病性的，但乙型肝炎病毒相关的结节性多动脉炎(PAN)在日本仍然被认为是罕见的。其他报道的皮肤动脉炎CA致病因素包括感染，如分枝杆菌感染、A组链球菌感染、丙型肝炎病毒感染等；自身免疫性疾病；和药物，如米诺环素。但更为具体的疾病分型和广泛的基因测序基因检测为基于基因序列的遗传力查找提供了新的证据。

但是在研究多节结性动脉炎的发病原因过程中，佳学基因解码注意到，在已诊断为结节性多动脉炎(PAN)或皮肤动脉炎(CA)的病例通过致病基因鉴定基因解码基因检测而不是常规的基因筛查发现存在腺苷脱氨酶 2 (DADA2) 缺乏的病例。

根据《血管内科的致病基因检测及其功能性原理》，腺苷脱氨酶2（ADA2）是一种由单核细胞、巨噬细胞等分泌的细胞外蛋白，它使腺苷脱氨并转化为肌苷，从而调节细胞外腺苷浓度。

基因检测及疾病发生的分离规律分析表明腺苷脱氨酶2缺乏症是一种按照常染色体隐性遗传的自身炎症性疾病，由染色体22q11上的ADA2基因的双等位基因致病基因突变引起。基因解码已报道了许多突变。患者通常不存在明显的家族史。尽管大多数 DADA2 病例发生在婴儿期或儿童早期，但是佳学基因也有成人发病病例的记录。基因型-表型之间相关性是明确的，但即使突变在家庭中很常见，也可以在家庭之间和家庭内部观察到实际存在表型的差异，例如发病年龄、严重程度和症状会因为人而异。对少数位点检测结果的相同性并不能保证每一个人都具有完全相同的症状和发病时间。

腺苷脱氨酶2缺乏具有广泛的临床谱，以血管炎为特征，引起中风和皮肤表现，如总状青斑和网状青斑；血液学异常，例如全血细胞减少和骨髓衰竭；和免疫学表现。在 DADA2 中观察到的血管炎影响中小型血管，其组织病理学特征与结节性多动脉炎(PAN)无法区分。

2014 年首次描述了腺苷脱氨酶 2 的缺乏。发现结节性多动脉炎(PAN)病例（其中大多数是儿科和家族病例）与 ADA2 的隐性功能丧失突变有关。结节性多动脉炎的特点是出现网状青斑和早发性脑梗塞。同时，另一个研究组报告了 9 例病例，包括两个患有结节性多动脉炎(PAN)的兄弟姐妹，其特征是青斑、早发性腔隙性卒中和其他神经血管表现，携带隐性遗传的 ADA2 功能丧失突变。在小儿血管炎倡议国际研究中登记的 60 例原发性慢性小儿血管炎病例中有 9 例具有 DADA2，并且 16 例被诊断患有结节性多动脉炎(PAN)的病例中有 5 例被证明是存在基因突变。另一个致病基因鉴定基因解码团队显示 118 例结节性多动脉炎(PAN)病例中有 9 例携带 ADA2 变异，而 4 例具有致病性或可能致病性的双等位基因变异。

在一项包含 58 例 DADA2 病例的队列研究中，出现皮肤异常是最普遍的症状。在这些病例中，90% 有皮肤受累史，74% 有总状青斑，57% 有结节。婴儿期或儿童早期的初始症状可能包括总状青斑，随着患者的成长，儿童期可能会出现严重的全身性血管炎和中风。还可以观察到其他表现，例如皮下结节、紫癜、青斑、雷诺现象和皮肤溃疡。

扎维亚洛夫等人曾报道 ADA2 促进巨噬细胞从单核细胞分化及其增殖。周等人还报道了在 ADA2 隐性遗传突变的病例中 ADA2 和 ADA2 特异性酶活性的降低，这些病例中的单核细胞分化为促炎 M1 巨噬细胞而不是抗炎 M2 巨噬细胞 。这可能导致过度炎症环境损害血管。卡莫纳-里维拉等人报道，由细胞外腺苷介导的中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 形成得到增强，并且由 NET 刺激的巨噬细胞产生肿瘤坏死因子 (TNF)-α，并确定了中性粒细胞在 DADA2 中的病理作用 。

肿瘤坏死因子-α抑制剂是 DADA2 血管炎表型的常见治疗方法。它们可以改善炎症和血管炎引起的症状，并显着预防中风。然而，它们对骨髓衰竭或免疫缺陷的症状影响不大。 2021 年美国风湿病学会/血管炎基金会管理结节性多动脉炎(PAN)指南强烈建议在出现 DADA2 临床表现的情况下使用 TNF-α 抑制剂而不是单独使用皮质类固醇。由于 DADA2 与结节性多动脉炎(PAN)或皮肤动脉炎(CA)的相似性以及治疗方法的差异，在结节性多动脉炎(PAN)或皮肤动脉炎(CA)病例中应考虑 DADA2，尤其是在儿童早期诊断或发展的情况下。

尽管乙型肝炎病毒相关 PAN 中病毒复制过程中的血管损伤或与 PAN 无法区分的 DADA2 中的 ADA2 突变被认为与发病有关，但经典 PAN 或 CA 的发病机制仍不清楚。

然而，迪亚兹-佩雷斯等人已经表明，使用通过切除活检获得的皮肤样本进行的直接免疫荧光研究表明，在 10 例 cPAN 病例中有 4 例 C3 沉积在血管壁中，而 10 例中有 6 例与乙型肝炎病毒和 IgM 无关。川上等人。显示直接免疫荧光研究表明，33 例 cPAN 病例中有 22 例（66.7%）有 C3 沉积，33 例中有 19 例（57.6%）与乙型肝炎病毒和 IgM 无关。总体而言，这些结果表明血管壁中的补体激活，CA 可归类为免疫复合物介导的血管炎。据报道，一些抗体可能在 PAN 或 CA 中致病。

溶酶体相关膜蛋白-2 (LAMP-2) 是溶酶体膜和中性粒细胞和内皮细胞内细胞内囊泡中的糖蛋白，是次要 ANCA 的抗原。川上等人表明 cPAN 病例中抗 LAMP-2 抗体的血清水平显着高于显微多血管炎病例 。竹内等人观察到向病前 env-pX 大鼠静脉注射抗 LAMP-2 抗体，这些大鼠是 PAN 样坏死性血管炎的模型小鼠，诱导中性粒细胞浸润到皮肤小血管，并允许检测抗 LAMP-2 抗体-结合中性粒细胞。李等人还发现 PAN 病例中的血清 LAMP-2 水平显着高于 ANCA 相关性血管炎病例，并且与伯明翰血管炎活动评分和过敏性 C 反应蛋白相关。这些结果证实了抗 LAMP-2 抗体在皮肤血管炎中的发病机制。

已发现抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物 (PS/PT) 抗体与抗磷脂综合征的临床表现有关。据报道，尽管在健康个体中未检测到，但在 81.3% 的 cPAN 病例中检测到血清抗 PS/PT IgM 抗体，并且其在 cPAN 病例中的水平显着高于系统性红斑狼疮或显微多血管炎病例。具有总状青斑的 cPAN 病例的抗 PS/PT IgM 抗体水平显着高于没有它的 cPAN 病例。另据报道，在具有活动性皮肤表现（显示坏死性血管炎）的 PAN 病例中，抗 PS/PT 抗体水平在治疗后显着下降。此外，Sánchez-Cubías 等人。描述了所有病例中的抗 PS/PT IgM 抗体水平和所有病例中的抗 PS/PT IgM 抗体水平，除了 1 例非活性 PAN 病例外。这些结果表明抗 PS/PT 抗体可能是 PAN 和 CA 的良好参数。

此外，川上等人报道称，伴有皮肤受累的全身性血管炎病例组血清抗 PS/PT IgM 抗体水平较高（3 例 IgA 血管炎，2 例嗜酸性肉芽肿伴多血管炎，1 例显微多血管炎，1 例肉芽肿性多血管炎和 CA 1 例比无皮肤受累的全身性血管炎病例组（嗜酸性肉芽肿性多血管炎 2 例，显微镜下多血管炎 2 例，肉芽肿性多血管炎 1 例，类风湿性血管炎 1 例，和 1 例 PAN），但血清抗 PS/PT IgG 抗体水平无显着差异。这些结果提示血清抗 PS/PT IgM 抗体可能参与了皮肤血管炎的发病机制。冈野等人报道了受累皮肤血管中 moesin 的过度表达，并且由于坏死性血管炎导致皮肤受累的 PAN 病例中血清抗 moesin 抗体的滴度与伯明翰血管炎活动评分结果和血管炎损伤指数呈正相关。

佳学基因通过研究人体免系统的的反应及抗自身抗体的产生过程，建立结节性多动脉炎与皮肤动脉炎发生之间的关系，从而提供更为准确的致病基因鉴定基因解码基因检测。