【佳学基因检测】Alpha 1 抗胰蛋白酶突变基因检测Alpha 1 Antitrypsin Mutation

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变基因检测

Alpha-1 抗胰蛋白酶是一种主要在肝脏中产生的蛋白酶抑制剂。它抑制肺中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性，因此可以保护它免受蛋白水解损伤。它负责大约 90% 的保护，以防止由嗜中性粒细胞释放的弹性蛋白酶引起的下气道中的弹性蛋白酶活性。如果不对抗中性粒细胞的弹性蛋白酶，肺组织就会受损，并增加患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的风险。另一方面，基因检测可以清晰地揭示基因突变产生的产物聚合物在肝细胞内质网中的保留和积累使患有这种疾病的个体面临“获得毒性功能”的风险，从而导致肝病。

目标：

• 确定 α1 抗胰蛋白酶缺乏症的病因和流行病学。

• 描述 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的评估。

• 概述可用于 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的治疗和管理方案。

• 总结跨专业团队战略，以改善护理协调和沟通，以推进 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症管理并改善结果。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变介绍

Alpha-1 抗胰蛋白酶是一种主要在肝脏中产生的蛋白酶抑制剂。它抑制肺中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性，因此可以保护它免受蛋白水解损伤。它负责大约 90% 的保护，以防止由嗜中性粒细胞释放的弹性蛋白酶引起的下气道中的弹性蛋白酶活性。如果不对抗中性粒细胞的弹性蛋白酶，肺组织就会受损，并增加患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的风险。另一方面，突变聚合物在肝细胞内质网中的保留和积累使患有这种疾病的个体面临“获得毒性功能”的风险，从而导致肝病。  

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变病因学

serpin 超家族中的基因突变，也称为 serpinopathies，导致 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症。该病症是常染色体共显性遗传，因此会使受影响的个体在SERPINA1中具有纯合或杂合突变基因位于 14 号染色体的长臂上。描述 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的标准命名法使用蛋白酶抑制剂 (PI) 的首字母缩写词以及已鉴定的等位基因。最常见的等位基因与 alpha-1 抗胰蛋白酶的正常功能相关，并被标记为 M。PI*MM 是最常见的纯合等位基因。最常见的缺陷等位基因是 Z 和 S。不常见的缺陷等位基因包括 I、M、M、null 以及其他非常罕见的等位基因。聚合酶链式反应 (PCR) 技术用于检测识别 AAT 等位基因的特定 DNA 序列。PI*Z 等位基因的特征是在 394 个氨基酸的 AAT 分子的第 342 位上用赖氨酸取代谷氨酸，它与大约 95% 至 96% 的已知严重 AATD 临床病例有关。这种氨基酸取代导致肝细胞中异常形成的蛋白质聚合并降低对肺中中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制功能。PI*S 等位基因，涉及在 264 位用缬氨酸取代谷氨酸，与肝细胞加速降解有关，但与肝病风险增加无关。纯合子 PI*SS 与临床肺部疾病无关，但如果 AAT 水平低于参考范围或吸烟者，大约 10% 的双杂合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的风险。与肝细胞加速降解有关，但与肝病风险增加无关。纯合子 PI*SS 与临床肺部疾病无关，但如果 AAT 水平低于参考范围或吸烟者，大约 10% 的双杂合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的风险。与肝细胞加速降解有关，但与肝病风险增加无关。纯合子 PI*SS 与临床肺部疾病无关，但如果 AAT 水平低于参考范围或吸烟者，大约 10% 的双杂合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的风险。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变的大数据分析

研究表明，α-1 抗胰蛋白酶缺乏症中最常见的缺乏等位基因是 PI*Z 等位基因，在北欧和西欧的流行率较高，而 PI*S 等位基因变异在南欧的流行率较高。PI*ZZ缺陷等位基因的患病率占世界人口的0.1%，而PI*SZ杂合等位基因缺陷占全球缺陷基因型的约0.7%。尽管这些缺陷等位基因的出现相对常见，但 AATD 的诊断严重不足，美国报告的预期病例数不到 10%。诊断出该病的平均年龄为 41.3 岁。与其他罕见疾病一样，通常需要几位医生和多年才能做出诊断。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变的发病历程及身体变化

α-1 抗胰蛋白酶缺乏会导致慢性阻塞性肺病、肝病和脂膜炎。其他研究已将其与其他几种疾病联系起来，例如肾小球肾炎和某些癌症。其他关联如乳糜泻、纤维肌肉发育不良和胰腺炎。还有大约 15% 的肉芽肿性多血管炎患者被发现具有 ZZ 基因型。

肺病

肺部临床表现与其他病因的慢性阻塞性肺病 (COPD) 相似；但也有一定的特点，如发病早，多在三四岁，CT上肺气肿主要累及肺基部。然而，症状可能要到以后才会出现，并且基底变化可能会随着根尖变化而发生，从而使ATTD的症状或体征与COPD相似，与ATTD无关。症状主要有：呼吸困难、咳嗽、喘息和上呼吸道感染。一些危险因素会加重肺部症状，例如吸烟、接触燃烧的生物质材料和呼吸道感染。这些因素会增加中性粒细胞的非对抗弹性蛋白酶活性，从而导致肺组织的破坏并最终导致 COPD。

肺外表现

ZZ 蛋白的积累和聚合物的形成会导致儿童肝炎、成人肝硬化，并增加患肝细胞癌的风险。婴儿在生命早期可能会发展为临床肝炎，而 AATD 是儿童肝移植的第二大原因。随着儿童期的继续，肝脏炎症逐渐消退，但被成年人的阴燃炎症所取代，导致一些人出现肝硬化，这在大多数情况下是亚临床的。一小部分成年人进展为肝功能衰竭，需要进行肝移植。脂膜炎是 ZZ 基因型的一种罕见表现，每 1000 例中有 1 例发生。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变的临床检测

美国胸科学会和欧洲呼吸学会建议对所有患有慢性阻塞性肺病、无反应性哮喘成人和青少年、无明显病因的隐源性肝硬化或肝病患者进行定量检测，以筛查 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症。初步测试是通过确定 α-1 抗胰蛋白酶血清水平。如果血清水平低，可以进行基因分型。如果基因型和血清水平不一致，则表型或基因分析可以确认诊断。胸部 X 线片和胸部 CT 扫描显示肺气肿性改变。肺功能测试对于检测 FEV1 的预期下降也是必要的。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变的治疗/看护

患有 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的个体应避免刺激无对抗的中性粒细胞弹性蛋白酶活性的触发因素，例如吸烟和感染。对预防患者感染很重要的可用疫苗是肺炎球菌多糖疫苗、年度流感疫苗、蛋白结合肺炎球菌疫苗和破伤风-白喉-百日咳疫苗。应开具通常用于慢性阻塞性肺病 (COPD) 的吸入器，最初应包括长效 β 受体激动剂 (LABA) 和/或抗胆碱能药 (LAMA)。由于肺炎的风险增加，吸入性皮质类固醇 (ICS) 应保留用于尽管使用其他两种吸入剂但患者仍出现频繁恶化的情况。肺康复、氧气，以及在某些情况下，肺移植，应按指示开具处方。

增强疗法

增强疗法不应取代典型的慢性阻塞性肺病 (COPD) 疗法，而应用于保护肺功能。增强包括输注纯化的混合人血浆 α 抗胰蛋白酶，每周静脉输注以增加和维持血清 α 1 抗胰蛋白酶水平接近阈值，但绝对高于 11 微米或 57 mg/dl 的临界阈值，这被认为是必不可少的以保持肺功能。强化治疗仅适用于患有严重 α-1 抗胰蛋白酶血清缺乏症和慢性阻塞性肺病 (COPD) 的患者。注入增强疗法以提高血浆中的 α-1 抗胰蛋白酶水平，以对抗肺中中性粒细胞的弹性蛋白酶活性，从而保护肺组织免受损伤。在 FEV-1 低于 70% 的患者中，增强的益处似乎最好，并且 FEV-1 高于 30%，并且由于这些数据，指南建议在这 2 个 FEV-1 值之间使用增强。目前，美国食品和药物管理局 (FDA) 仅批准每周 60 mg/kg 剂量的增强疗法。增强疗法的副作用很少见，包括头痛、恶心和头晕，极少出现过敏反应。增强不影响肝脏疾病。

手术

由于数据不足，肺移植的作用及其在 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症患者中的疗效尚未确定。然而，2013 年国际心肺移植学会报告说，与 α-1 抗胰蛋白酶缺乏相关的慢性阻塞性肺病 (COPD) 在 1995 年 1 月至 2012 年 6 月期间的成人肺移植中占第四高比例。一项回顾性队列研究表明，与非 α1 抗胰蛋白酶缺乏移植患者相比，接受双侧肺移植的 α1 抗胰蛋白酶缺乏患者 FEV1 下降速度更快，但两组之间存在广泛的相似性，包括移植后 FEV1 斜率、急性细胞排斥反应的严重程度和存活率。另一方面，与那些不相信非常严重慢性阻塞性肺病 (COPD) 的人（FEV-1 低于 30%）相比，接受移植的人的存活时间显着延长。肺减容手术的有限数据并不乐观，因此不建议对 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症患者进行该手术。肝移植后，尚未确定分泌正常 α-1 蛋白的新肝脏是否会阻止肺部疾病的进展。不幸的是，出于这个原因，对于肺移植后的患者是否应该使用 α-1 蛋白增强剂，目前还没有达成共识。因此，不建议对 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症患者使用此程序。肝移植后，尚未确定分泌正常 α-1 蛋白的新肝脏是否会阻止肺部疾病的进展。不幸的是，出于这个原因，对于肺移植后的患者是否应该使用 α-1 蛋白增强剂，目前还没有达成共识。因此，不建议对 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症患者使用此程序。肝移植后，尚未确定分泌正常 α-1 蛋白的新肝脏是否会阻止肺部疾病的进展。不幸的是，出于这个原因，对于肺移植后的患者是否应该使用 α-1 蛋白增强剂，目前还没有达成共识。

Alpha-1 抗胰蛋白酶的未来

治疗

吸入增强疗法

通过吸入，有机会针对感兴趣的器官进行靶向治疗，从而减少保持肺功能所需的 α-1 蛋白剂量。吸入疗法减少了所需的 alpha-1 蛋白的量，从而降低了成本。此外，吸入疗法减少了对静脉内治疗和每月多次注射的需求，以及相关的不良事件。缺乏支持这种治疗途径的数据，在进一步研究可用之前，静脉治疗应该是首选的增强途径。

基因治疗

增强疗法的问题在于它成本高昂，并且需要每周到每月静脉输注，这会带来过敏反应和感染的风险。相反，基因治疗提供了单次给药的优势，如果成功，可以产生恒定水平的 α-1 抗胰蛋白酶。基因治疗的策略是使用基因转移载体在组成型启动子的控制下递送正常人M型α1抗胰蛋白酶互补DNA，因此，转导的细胞可以在单次给药后将缺陷蛋白分泌到血液中。在基因治疗中要考虑的参数是要进行基因修饰的载体和器官以及基因将在其中表达的器官，由于这些原因，已经使用了不同的方法。

重组α1抗胰蛋白酶

正在进行研究以确定重组产品替代人血浆衍生的 alpha-1 蛋白的有效性和安全性。迄今为止的进展有限，但目前正在研究具有2个弹性蛋白酶失活位点的人源化蛋白质。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变的鉴别诊断

• 自身免疫性肝炎

• 支气管扩张

• 支气管炎

• 慢性阻塞性肺疾病

• 囊性纤维化

• 气肿

• 卡塔格纳综合征

• 病毒性肝炎

如何提高对Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突变的治疗效果？

Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症是一种影响许多器官的全身性疾病，因此最好由跨专业团队管理。α-1 抗胰蛋白酶缺乏会导致慢性阻塞性肺病、肝病和脂膜炎。其他研究已将其与其他几种疾病联系起来，例如肾小球肾炎和某些癌症。其他关联如乳糜泻、纤维肌肉发育不良和胰腺炎。还有大约 15% 的肉芽肿性多血管炎患者被发现具有 ZZ 基因型。初级保健提供者和执业护士应教育患者避免刺激无对抗的中性粒细胞弹性蛋白酶活性的诱因，例如吸烟和感染。应鼓励患者每年接种流感疫苗、蛋白结合肺炎球菌疫苗和破伤风-白喉-百日咳疫苗。应开具通常用于慢性阻塞性肺病 (COPD) 的吸入器，最初应包括长效 β 受体激动剂 (LABA) 和/或抗胆碱能药 (LAMA)。由于肺炎的风险增加，吸入性皮质类固醇 (ICS) 应保留用于尽管使用其他两种吸入剂但患者仍出现频繁恶化的情况。肺康复、氧气，以及在某些情况下，肺移植，应按指示开具处方。尽管接受了最大治疗，但移植通常保留给 FEV-1 低于 30% 的患者。肺康复、氧气，以及在某些情况下，肺移植，应按指示开具处方。尽管接受了最大治疗，但移植通常保留给 FEV-1 低于 30% 的患者。肺康复、氧气，以及在某些情况下，肺移植，应按指示开具处方。尽管接受了最大治疗，但移植通常保留给 FEV-1 低于 30% 的患者。