【佳学基因检测】卡博替尼Cabozantinib抑制MET突变乳头状肾细胞癌

靶向药基因检测导读：

乳头状肾细胞癌（qRCC）是肾细胞癌的一种组织学、遗传学和临床上不同的亚型。在占病例约70-80%的清细胞肾细胞癌（ccRCC）中，乳头状肾细胞癌占所有肾癌的10-20%。组织学上，乳头状肾细胞癌的特点是以乳头状生长为主，具有管状区域和纤维血管核心。从遗传学上讲，乳头状肾细胞癌的特点是7号染色体三体或四体的发生率很高，MET受体及其配体肝细胞生长因子（HGF）的基因存在于此。MET激酶结构域的激活突变见于大多数遗传性乳头状肾细胞癌病例，以及5-13%的散发性乳头状肾细胞癌患者。在乳头状肾细胞癌的大分子研究中观察到MET基因表达升高，并与不良临床特征相关，表明MET在乳头状肾细胞癌中起关键作用。

尽管乳头状肾细胞癌总体预后优于ccRCC，但目前可用的治疗方法仅为晚期乳头状肾细胞癌患者提供了适度的益处。近年来，随着FDA批准的靶向疗法（包括mTOR抑制剂和VEGF酪氨酸激酶抑制剂及其亲属）的发展，ccRCC的治疗发生了巨大变化。然而，很少有公开的临床试验专门评估这些化合物在乳头状肾细胞癌中的作用。来自多个RCC亚型患者的临床试验结果表明，mTOR抑制剂在ccRCC和乳头状肾细胞癌患者中的临床益处相似，而与ccRCC患者相比，乳头状肾细胞癌中靶向VEGF通路的药物明显较差。

由于缺乏现实的临床前模型，有效治疗乳头状肾细胞癌的新疗法的开发受到了阻碍。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究之前开发了RCC的组织切片移植（TSG）模型，通过在免疫缺陷小鼠的肾包膜或皮肤下植入来自新鲜肿瘤标本的精确切割的薄组织切片。在这里，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究描述了使用相同的方法建立乳头状肾细胞癌的患者来源异种移植（PDX）模型，该模型在其激酶结构域中携带MET的激活突变。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究对该模型（“TSG-RCC-030”）的组织学和遗传保真度和转移潜能进行了表征，并评估了卡波坦丁尼（FDA批准用于治疗甲状腺癌症的MET抑制剂）对肿瘤生长和转移的影响。最后，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究研究了循环肿瘤DNA（ctDNA）是否可以作为肿瘤生长和治疗反应的生物标志物。

乳头状靶向药物基因检测临床研究

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的研究首次建立了由激酶结构域中激活MET突变驱动的乳头状肾细胞癌转移PDX模型。MET的组成性激活是由于激活突变以及DNA拷贝数增加导致的MET过度表达，这有助于包括乳头状肾细胞癌在内的许多癌症的发生。Schuller等人最近的一项研究确定了两种乳头状肾细胞癌 PDX模型，它们不携带MET突变，但包含MET拷贝数增加的区域，这些PDX模型不仅为理解MET在乳头状肾细胞癌中的致癌作用，而且为开发具有失调MET信号的乳头状肾细胞癌的有效疗法提供了急需的代表性临床前模型。事实上，Schuller等人表明，选择性MET抑制剂AZD6094的治疗导致2个PDX模型中MET拷贝数增加的肿瘤消退，支持AZD6093作为乳头状肾细胞癌有效治疗的临床开发。然而，在这些模型中，原发性肿瘤是否转移以及AZD6094是否抑制转移尚不清楚。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的结果表明，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的PDX模型TSG-RCC-030可以冷冻保存和连续传代，并保持组织学保真度和转移潜力。此外，MET抑制剂卡博扎替尼的治疗不仅导致原发性肿瘤的显著消退，还抑制了肺转移，有力地支持了在表达激活MET突变的乳头状肾细胞癌患者中测试这种FDA批准的药物。

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的乳头状肾细胞癌 PDX模型的一个优点是肿瘤细胞从TSG转移到临床相关部位，如肺，这是泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究在以前的研究中在ccRCC PDX中观察到的现象。这对于提高泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究对转移性肾细胞癌的生物学知识和开发有效治疗方法尤为重要，因为总的来说，大约有25-30%的肾细胞癌患者在诊断时患有转移性疾病例如，尚不清楚原发肿瘤的转移细胞何时扩散到远处器官，以及原发肿瘤切除对转移细胞的增殖有何影响。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的PDX模型可能有助于解决这些问题。在泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的PDX模型中，使用高度敏感的分子测定（如qPCR），可以确定MET突变肿瘤细胞向肺部扩散的时间过程。此外，在细胞扩散到肺部后切除原发性肿瘤将使泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究能够研究原发性瘤对转移瘤生长的影响。除了了解转移的时间过程外，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的模型还可以作为一个现实的平台，单独筛选新的治疗剂或与现有疗法结合，以更好地管理转移性乳头状肾细胞癌的治疗。

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的结果表明，卡博扎替尼在抑制携带MET激活突变的乳头状肾细胞癌方面非常有效，这表明卡博扎替尼在治疗该亚型RCC患者中的作用。不幸的是，尽管MET在乳头状肾细胞癌中起着关键作用，但最近完成的临床试验检查了卡博扎替尼在RCC中的安全性和有效性，仅招募了具有明确细胞组织学的患者。在一项I期研究中，Choueiri等人报道，在25名（28%）登记的转移性ccRCC32患者中，有7名患者观察到部分缓解。32中位无进展生存期（PFS）为12.9个月，中位总生存期为15.0个月，同样的研究人员观察到，卡博扎替尼的客观缓解率（ORR）为21%，中位PFS为7.4个月，而依维莫司的ORR为5%，PFS为3.8个月，依维莫思是晚期ccRCC的标准二线治疗方法，由于ccRCC中常见的VHL失活，MET和AXL上调。泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究在PDX模型中测试了一种可溶性AXL抑制剂，它不会影响原发性肿瘤生长或转移到肺部（数据未显示），这表明由于AXL抑制，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的模型中对卡博扎替尼的反应不太可能。在未来的研究中，测试血管内皮生长因子抑制剂（如舒尼替尼），以确定对卡博扎替尼的反应是否完全依赖MET，这将是一项有趣的研究。评估MET抑制剂对乳头状肾细胞癌疗效的临床试验现在开始出现。例如，一项针对74名乳头状肾细胞癌患者的II期研究显示，福替尼（一种MET和VEGF双重受体抑制剂）的应答率为13.5%，中位PFS为9.3个月。一项正在进行的II期研究旨在评估tivantinib（一种选择性MET抑制剂，据报道具有脱靶效应）单独或与erotinib（一种EGFR抑制剂）联合用于乳头状肾细胞癌的疗效，2016年4月开始对多种MET激酶抑制剂（包括卡博扎替尼）在转移性乳头状肾细胞癌（PAPMET）中的II期疗效评估，预计2019年完成(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02761057?term=PAPMETandrank=1). 泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的研究和其他研究结果为评估卡博扎替尼作为单一药物或与其他药物联合治疗乳头状肾细胞癌提供了理论依据。刚刚报道了携带MET突变的患者对MET抑制剂的耐药性。在未来的研究中，确定在泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的PDX模型中是否会随着时间观察到卡博扎替尼的耐药性，这将是很有意思的。如果是这样的话，TSG-RCC-030将有助于在卡博扎替尼出现耐药性后测试其他疗法。

泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究研究中一个有趣的发现是，携带MET突变的肿瘤DNA在小鼠血浆中可检测到，其水平与原发肿瘤的体积相关。尽管近年来，ctDNA作为检测肿瘤存在、预测预后和评估治疗反应的生物标志物受到了广泛关注，但很少有出版物描述在小鼠模型中检测ctDNA。Thierry等人证明，通过使用人类特异性KRAS或PSAT1引物并通过评估BRAF V600E突变的存在，并且人类ctDNA的浓度随着肿瘤的生长而显著增加。Gorges等人还通过以人类Alu序列为靶点的qPCR，显示了携带来自培养乳腺癌细胞的异种移植物的小鼠的ctDNA水平与肿瘤大小之间的相关性。有趣的是，乳腺癌症异种移植模型中的ctDNA水平在使用MEK抑制剂治疗后第3、5和8天持续下降，而在泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的模型中，ctDNA水平显示在使用卡波佐丁尼治疗后第7天（监测的最早时间点）首次增加。在泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究的模型中，这可以通过增加细胞死亡和增加ctDNA释放来解释。尽管在治疗结束时观察到凋亡标志物caspase 3很少或没有表达（数据未显示），但如果可以获得肿瘤组织，泌尿科肿瘤靶向药物基因检测研究预计在第7天和之前的治疗小鼠中会看到高水平的凋亡。在一名V600EBRAF突变的黑色素瘤患者中，在开始达巴非尼治疗3天后，TSG-RCC-030的特性提供了一个独特的机会，可以更好地了解乳头状肾细胞癌的发展和进展，加快乳头状肾细胞癌新疗法的开发。