【佳学基因检测】雷莫芦单抗Ramucirumab靶向药物与晚期非小细胞肺癌

靶向药物基因检测导读：

大多数接受免疫检查点抑制 (ICI) 治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 都会出现免疫疗法耐药性。 在没有靶向药物基因检测的信息指导下，缺乏针对这些患者的治疗策略。 血管内皮生长因子 (VEGF) 及其受体调节肿瘤免疫微环境，ICI 和 VEGF/VEGF 受体联合治疗在多种恶性肿瘤中表现出治疗效果。 《雷莫芦单抗Ramucirumab靶向药物与晚期非小细胞肺癌》使用评估了既往免疫检查点抑制和铂类双药化疗进展后晚期 NSCLC 的雷莫芦单抗和派姆单抗、抗血管内皮生长因子受体 2 和抗程序性死亡 1 疗法。在这项随机 II 期试验中，与标准治疗相比，雷莫芦单抗和派姆单抗改善了先前接受过化疗和免疫治疗且对既往免疫检查点抑制获得性耐药的晚期 NSCLC 患者的总生存期。 在各个亚组中都看到了类似的好处。这是佳学基因靶向药物基因检测收集的一项在免疫检查点抑制获得性耐药环境中进行的试验，以证明与包括多西紫杉醇和雷莫芦单抗在内的标准护理相比具有潜在的生存益处。

肿瘤患者耐药性基因检测介绍

血管内皮生长因子 (VEGF) 和 VEGF 受体抑制剂被批准用于多种癌症适应症。 VEGF 通过增强免疫细胞的肿瘤浸润和抵消髓源性抑制细胞的免疫抑制来调节肿瘤免疫微环境。 因此，肿瘤靶向药物基因检测评估了免疫检查点抑制剂联合 VEGF 受体抑制剂在多种肿瘤类型中产生的显着临床益处，包括晚期肾细胞癌（axitinib 和 pembrolizumab、axitinib 和 avelumab、cabozantinib 和 nivolumab，以及 lenvatinib 和 pembrolizumab9）与单一药物相比 与化疗相比，舒尼替尼、乐伐替尼和派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌。 此外，贝伐珠单抗和阿特朱单抗在晚期肝细胞癌中显示出临床益处。 在一项针对未治疗和既往治疗过的 NSCLC 的 I 期研究中，观察到雷莫芦单抗加帕博利珠单抗 (RP) 的初步活动信号。 IMPower150 为 NSCLC 中的免疫检查点抑制和抗血管生成疗法提供额外支持。 这是佳学基因肿瘤靶向药物基因检测收集的一项证明免疫检查点抑制和血管生成抑制（贝伐珠单抗）联合化疗可改善一线晚期 NSCLC 的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的试验。

S1800A 是 Lung-MAP 的一项子研究，评估了 IV 期或既往免疫检查点抑制进展后复发的 NSCLC 患者的 RP 与护理标准。 Lung-MAP 是一项主要方案，包括针对既往治疗过的转移性或复发性 NSCLC 的分子匹配和非匹配免疫治疗方法。
 

Lung-MAP 方案和包括基因检测在内的入生物标志物筛选

经病理证实的 IV 期或复发性 NSCLC 患者有资格参加 S1800A，这是 Lung-MAP 的一项非匹配子研究，如果他们已经按照原始 Lung-MAP 筛查方案（S1400；ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03851445）进行筛查或在以下条件下进行筛查 新的 Lung-MAP 筛查方案（LUNGMAP；ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03971474）并且不符合任何积极累积的生物标志物驱动的 Lung-MAP 子研究的条件。
 

雷莫芦单抗靶向药物基因检测的患者入组标准

患者必须接受过至少一种针对 III、IV 期或复发性疾病的抗 PD-1 或抗 PD-L1（抗 PD-L1）疗法，并且至多接受过一种针对 III 期、IV 期或复发性疾病的抗 PD-L1 疗法 IV 期或复发性疾病，序贯或联合铂类化疗，在开始抗 PD-L1 治疗后至少 84 天出现疾病进展。 患者必须接受基于铂的化疗以治疗 IV 期/复发性疾病或 I-III 期且疾病在最后一次给药后 1 年内出现进展。 先前治疗的进展基于研究者评估。 排除包括过去 2 年需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病、原发性免疫缺陷病史、免疫相关不良事件、需要使用免疫抑制剂的器官移植以及需要类固醇的肺炎病史或当前的肺炎/间质性肺病。 靶向药物基因检测临床实验组织机构中给出了完整的入组标准。
 

靶向药物基因检测临床研究过程及相应的治疗方案

该研究得到了独立伦理委员会的批准，所有患者都提供了书面知情同意书。 患者被随机分配接受每 21 天一次的开放标签雷莫芦单抗（10 mg/kg 静脉内 [IV]）加派姆单抗（200 mg IV）或研究者选择的标准护理 (选择的标准护理化疗（SOC)) 化疗。 化疗选择仅限于多西紫杉醇 (75 mg/m2) IV； 雷莫芦单抗 (10 mg/kg) 加多西紫杉醇 (75 mg/m2) 静脉注射，每 21 天一次； 吉西他滨 (1,000 mg/m2) 每 21 天在第 1 天和第 8 天静脉注射； 或仅针对非鳞状 NSCLC 患者，每 21 天静脉注射培美曲塞 (500 mg/m2) 一次。 使用动态平衡算法进行随机分配，根据 PD-L1 肿瘤状态（< 1% v ≥ 1% 或未知）、肿瘤组织学（鳞状与非鳞状）以及计划的治疗是否包括雷莫芦单抗（是与否）进行分层，如果 随机分配给 选择的标准护理化疗（SOC)。 治疗持续至 RECIST 1.1 定义的疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、因任何原因导致的治疗延迟 > 84 天或患者选择。 协议中提供了有关治疗决策指导的完整信息。

在基线时和第一年每 6 周进行一次肿瘤成像，然后每 12 周进行一次，直到疾病进展和方案治疗停止。 在进展后的非协议治疗后，需要在 2 年内每 6 个月进行一次实验室测试和扫描，然后在第 3 年末进行。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版报告不良事件。

靶向药物基因检测结果的总结性介绍

S1800A 代表免疫检查点抑制剂难治性癌症的积极信号，可以说是肿瘤学中最大的未满足需求之一。 独特的 Lung-MAP 基础设施促进了 S1800A 的快速增长。 据我们所知，这是第一项针对既往接受过化疗的 NSCLC 的试验，证明与包括多西紫杉醇和雷莫芦单抗在内的 选择的标准护理化疗（SOC) 方案相比具有潜在的生存益处。 RP 的安全性与预期的毒性一致，与 选择的标准护理化疗（SOC) 相比，RP 的患者因不良事件需要停止治疗的人数较少。

尽管 选择的标准护理化疗（SOC) 选择包括单药化疗，但三分之二的 选择的标准护理化疗（SOC) 患者接受了多西紫杉醇和雷莫芦单抗。 在 REVEL 研究中，雷莫芦单抗和多西紫杉醇与单用多西紫杉醇相比，在先前以铂类为基础的双药疗法治疗过的未接受过免疫疗法的晚期 NSCLC 中改善了临床结果。 一项回顾性研究在使用纳武单抗进行疾病进展后评估了多西紫杉醇和雷莫芦单抗，并通过历史比较表明了临床获益。总而言之，这意味着大多数接受 选择的标准护理化疗（SOC) 的患者都接受了最有效的治疗。

S1800A 评估了在免疫检查点抑制开始后至少 84 天出现疾病进展的患者的 RP，这是我们对获得性耐药的定义。 多项试验正在评估获得性耐药环境中的联合疗法，但尚未建立标准化定义。获得性耐药的定义对于前线环境中免疫检查点抑制联合化疗方案的组合更加复杂，其中影响疗效和耐药性的成分不容易确定 辨别。

重要的是，所有亚组的 OS 风险比均小于 1，并且在 PD-L1 表达和 TMB 水平上相对一致。 尽管其他研究表明单药免疫检查点抑制在这些人群中的疗效降低，但突变存在一些变异性，但表明有益。 最后，值得注意的是鳞状组织学的效应大小。免疫检查点抑制对鳞状非小细胞肺癌有益，与非鳞状组织学相反，独立于二线 PD-L1 状态。因此，应进一步评估鳞状细胞人群，因为雷莫芦单抗不限于非鳞状组织学。

虽然这是一项随机 II 期试验，但我们选择 OS 作为主要终点，因为在晚期 NSCLC 中，ICI 并不总是能看到反应和 PFS 获益，这可能是因为免疫细胞浸润增加或肿瘤缩小时间延长，而这在 细胞毒性方案。 RP 缺乏 PFS 益处与 PD-1 和 PD-L1 抗体治疗的其他研究中观察到的进展后生存期延长一致。 生存现象的进展后延长可能是导致 OS 发现的原因，特别是因为在免疫检查点抑制治疗后立即取得进展的患者获得的 OS 改善与亚组分析中的总体人群相似。

随机的 II 期设计和由此产生的较小样本量意味着研究结果不应被解释为确定的，并且限制了对亚组效应的解释。 先前包含免疫检查点抑制剂的方案类型的异质性是反映晚期 NSCLC 真实世界治疗的潜在限制。 在 选择的标准护理化疗（SOC) 组中观察到 PS 1 患者的不平衡，我们分析了针对 PS 调整的整体治疗效果，这表明治疗效果在方向上仍然有利于 RP。 此外，由于 S1800A 排除了 Lung-MAP 亚组研究 S1900A (BRCA/LOH) 和 S1900C (STK11) 中具有合格基因组改变并符合亚组研究资格标准的患者，因此人群并非完全未被选择。 此外，大多数下一代测序和 PD-L1 表达都是基于档案组织。

总之，RP 证明比研究者选择的 选择的标准护理化疗（SOC) 改善了 OS，选择的标准护理化疗（SOC) 主要由多西紫杉醇和雷莫芦单抗组成，表明通过抗血管生成剂调节免疫微环境，允许对免疫检查点抑制重新敏感。 有必要进一步评估这种方法。