【佳学基因检测】卵巢癌基因检测揭示风险与转移过程

基因突变与卵巢癌的发生

TP53基因的胚系致病性变异已被关联到早期发生特定谱系常见肿瘤的高风险。李-弗朗梅尼综合征（LFS）是一种罕见的遗传性癌症易感性综合征，由TP53致病性变异引起。与李-弗朗梅尼综合征（LFS）相关的肿瘤谱系包括乳腺癌、肾上腺皮质癌、软组织肉瘤、骨肉瘤以及中枢神经系统肿瘤等。李-弗朗梅尼综合征（LFS）的临床诊断基于以下条件：个体在45岁前被诊断为肉瘤，一级亲属在45岁前患有癌症，以及二级亲属（一级或二级）在45岁前患有癌症或在任何年龄患有肉瘤。自从基因解码揭示其发生的基因原因以来，由于观察到的表型变异，李-弗朗梅尼综合征（LFS）的临床特征已发生变化。类李-弗朗梅尼综合征（LFL），被称为李-弗朗梅尼综合征（LFS）的非经典型或变异型，具有经典李-弗朗梅尼综合征的许多特征，但限制较少。LFL患者表现出在45岁前患有李-弗朗梅尼综合征（LFS）肿瘤谱系，以及一级或二级亲属在60岁前也患有李-弗朗梅尼综合征（LFS）癌症谱系。LFL和李-弗朗梅尼综合征（LFS）都显著增加了TP53突变携带者自童年起患多种癌症的机会。

基因解码基因检测而不是数据库比对基因检测首次描述了具有李-弗朗梅尼综合征（LFS）临床标准患者的TP53变异研究。基因解码研究人员报告了在五个家族个体中TP53基因5-8号外显子的胚系变异。据估计，70%的李-弗朗梅尼综合征（LFS）患者与TP53致病性变异相关。在22个河南李-弗朗梅尼综合征（LFS）家族中，佳学基因收集到了在35岁前，93%的TP53突变携带者至少会发展出一种癌症类型。

尽管李-弗朗梅尼综合征（LFS）被认为是一种罕见疾病，但基因解码指出它在中国的高发病率。肿瘤致病基因鉴定基因解码在37名（94.59%）无家族癌症史的肾上腺皮质癌儿童中，有35名在TP53基因的寡聚化域337密码子（c.1010 G > A）上识别出一个特定的胚系变异。2006年，一项针对30,098名新生儿的研究发现，p.R337H变异的携带者患病率很高（0.3%），高于全球描述的比例（1/5000）。随后的一项研究评估了45名LFL/李-弗朗梅尼综合征（LFS）患者，并在6名患者（13.33%）中发现了相同的TP53变异。

p.R337H变异也在满足HBOC标准的乳腺癌患者中占2.5%（3/120），以及在45岁或之前或55岁及以上被诊断为乳腺癌的妇女中占8.6%（70/815）。最近，一个临床肿瘤的基因检测分析发现在南部没有家族癌症史的805名散发性乳腺癌患者中，TP53 p.R337H变异占2.4%。多项人群研究观察到携带致病性胚系TP53变异的妇女中早发性乳腺癌的患病率。大约5-8%的30岁以下乳腺癌妇女携带有致病性胚系TP53变异。携带TP53胚系致病性变异的妇女在60岁时患乳腺癌的风险高达85%。

p.R337H的高患病率引发了关于可能的奠基者效应的问题。基于这一假设，致病基因鉴定基因解码分析了22例病例和60名对照者中的两个TP53基因内多态性标记，并建议p.R337H胚系变异很可能起源于同一来源。Garritano等人使用覆盖整个TP53基因的SNP面板，并得出结论，这种罕见的单倍型独立产生的可能性极低（1/100,000,000），进一步强化了这一罕见变异的进行基因检测的必要性。

如何理解卵巢癌与基因突变的关系？

针对您提供的信息，以下是对Li-Fraumeni综合征（李-弗朗梅尼综合征（LFS））及其与TP53基因关系的归纳和总结：

Li-Fraumeni综合征（李-弗朗梅尼综合征（LFS））概述：

李-弗朗梅尼综合征（LFS）是一种罕见的、常染色体显性的癌症易感性综合征。

患者从儿童时期开始即具有非常高的癌症风险，且一生中具有患多种原发性恶性肿瘤的风险。

与TP53基因的关系：

李-弗朗梅尼综合征（LFS）主要由致病性或可能致病性的TP53胚系突变引起。

这些突变多数为功能丧失（LOF）和显性负效应（DNE）突变。

肿瘤类型与风险：

与李-弗朗梅尼综合征（LFS）相关的癌肿主要包括绝经前乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、脑瘤和肾上腺癌等。

李-弗朗梅尼综合征（LFS）女性患者的第一种肿瘤的检出中位年龄基本上在31周岁，男性则在46周岁。

临床诊断和筛查：

李-弗朗梅尼综合征（LFS）的临床诊断基于家族癌症病史和发病年龄等标准。

癌症筛查通常建议以全身MRI为中心的评估，但这种方法没有考虑个人或家族的癌症史以及TP53的变异情况。

TP53基因变异的影响：

TP53基因变异会影响p53蛋白的功能，从而影响其肿瘤抑制活性。

突变型的p53在抑制肿瘤发生发展的功能上有所缺陷，增加肿瘤患病风险。

流行病学和遗传性研究：

估计70%的李-弗朗梅尼综合征（LFS）患者与TP53致病性变异相关。

在某些研究中，如西班牙的22个李-弗朗梅尼综合征（LFS）家庭中，93%的TP53突变携带者在35岁前至少发展出一种癌症类型。

地区性研究：

尽管李-弗朗梅尼综合征（LFS）被视为罕见病，但在某些地区如巴西，有研究报告了较高的发病率。

综上所述，Li-Fraumeni综合征（李-弗朗梅尼综合征（LFS））是一种由TP53胚系突变引起的严重遗传性疾病，导致患者面临极高的癌症风险。对李-弗朗梅尼综合征（LFS）的深入研究有助于我们更好地理解TP53基因在肿瘤抑制中的作用，并可能为早期检测和治疗提供新的策略。

卵巢癌基因解码基因检测如何获得其科学性的

卵巢癌基因解码基因检测共纳入83名指标患者和217名家庭成员。这些指标患者是从2017年至2019年在佳学基因国际合作项目中经过临床医院的临床遗传学门诊部招募的。所有患者均根据《赫尔辛基宣言》签署了知情同意书，并接受了遗传咨询。基因解码基因检测尊从伦理委员会（CEP）批准（CEP-CONEP-CAAE：50626315.6.00 00.5078/# 1791010）。检测时收集了外周血样本，并应用了包含社会人口学数据的问卷。

肿瘤致病基因鉴定基因解码纳入了符合遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）临床标准的患者，这些标准基于NCCN肿瘤学临床实践指南（NCCN，2021）。符合HBOC标准的患者先前已经过检测，未发现BRCA1或BRCA2胚系变异。在收集癌症家族史信息后，83名指标患者共有217名患有癌症的家庭成员。每位患者均根据Li Fraumeni综合征的Chompret标准进行分类。卵巢癌基因解码分析了符合Chompret标准的40例患者（第1组）和不符合李-弗朗梅尼综合征（LFS）或LFL标准的43例患者（第2组）的TP53变异。然而，所有家庭都至少有一名家庭成员患有典型的李-弗朗梅尼综合征（LFS）肿瘤，还有其他几名亲属患有癌症（如肠癌、肝癌、前列腺癌和胃癌）。患者家谱是使用在线程序Genealogy.com构建的。根据Bougeard等人描述的临床诊断Li-Fraumeni综合征的标准进行了风险评估。

基因检测如何提联遗传物质并进行测序的？

从外周血样本中提取DNA使用的是PureLink基因组DNA Mini Kit（Invitrogen，卡尔斯巴德，加利福尼亚州，美国）。DNA的完整性和定量分别通过1.5%琼脂糖凝胶电泳和Qubit荧光计（Invitrogen，卡尔斯巴德，加利福尼亚州，美国）进行评估。文库制备和测序由Jiaxue Genetics（中国北京）进行。所有TP53编码区及内含子-外显子连接区的下一代测序（NGS）使用的是Illumina MiSeq DX平台，遵循Illumina（Illumina，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国）和Jiaxue Genetics的实验方案。获得的序列与hg19参考基因组进行比对。使用肿瘤致病基因鉴定基因解码进行变异调用和数据测序分析。基因变异的注释与文献和开源生物信息学工具进行比较，如ClinVar， IARC TP53数据库，ABraOM，1000基因组项目，ExAC，dbSNP  和基因组聚合数据库。根据美国医学遗传学和基因组学学院的标准，这些变异被分类为致病性、可能致病性、意义不明确的变异、良性和可能良性。肿瘤致病基因鉴定基因解码重点关注致病性变异。