【佳学基因检测】男性BRCA1和BRCA2致病变异基因检测的乳腺癌和前列腺癌风险

肿瘤风险基因检测导读：

肿瘤风险基因检测已经成功开发了基于人群的女性乳腺癌和前列腺癌多基因风险评分 (PRS)。 为帮助男性患者的的肿瘤风险评估，佳学基因检测评估了这些多基因风险评分 (PRS)与男性 BRCA1 和 BRCA2 致病性变异携带者的乳腺癌和前列腺癌风险之间的关联。肿瘤风险基因检测从肿瘤基因检测病案集中，调取483 名 BRCA1 和 1318 名 BRCA2男性基因突变携带者。评估了由 147 个单核苷酸多态性 (SNP)构成的男性前列腺癌 PRS (PRSPC) 和 由313 个SNP组成的乳腺癌PRS。 对3 个不同的乳腺癌多基因风险评分，经过优化以预测总体 (PRSBC)、雌激素受体 (ER) 阴性 (PRSER-) 或 ER 阳性 (PRSER+) 乳腺癌风险。佳学基因检测解读结果的可靠性分析表明：PRSER+ 与乳腺癌风险的关联最强。 对于 BRCA1 和 BRCA2 携带者，每个 PRSER+ 标准差估计的比值比 (OR) 为 1.40（95% 置信区间 [CI] =1.07 至 1.83），为 1.33（95% CI = 1.16 至 1.52）。 PRSPC 与 BRCA1（OR = 1.73，95% CI = 1.28 至 2.33）和 BRCA2（OR =⟩1.60，95% CI = 1.34 至 1.91）携带者的前列腺癌风险相关。 调整女性相关乳腺癌家族史后，估计的乳腺癌比值比更大。 到 85 岁时，对于 BRCA2 携带者，在 PRS 分布的第 5 个和第 95 个百分位数之间，乳腺癌风险从 7.7% 到 18.4% 不等，前列腺癌风险从 34.1% 到 87.6% 不等。这一研究表明：基于人群的前列腺癌和女性乳腺癌 PRS 与男性 BRCA1 和 BRCA2 携带者的广泛绝对乳腺癌和前列腺癌风险相关。 这些发现值得进一步进行应用研究，以便为男性携带者提供个性化的癌症风险并为临床管理提供信息。
 

基因突变序列与男性乳腺癌、前列腺癌之间的关系

BRCA1 和 BRCA2 致病变异与男性乳腺癌和前列腺癌风险增加有关。 最近的一项前瞻性研究估计，BRCA1 携带者患前列腺癌的终生风险为 29%，BRCA2 携带者为 60%。 据估计，与一般人群相比，BRCA1 携带者患男性乳腺癌的风险高 15 至 18 倍，而 BRCA2 携带者则高 80 倍。 每 10 个男性 BRCA2 携带者中就有 1 个会患上乳腺癌，并表现出比散发病例更具侵袭性的疾病。

多基因风险评分 (PRS) 结合了多种疾病相关单核苷酸多态性 (SNP) 的影响，为普通人群和 BRCA1 和 BRCA2 携带者提供了显着的癌症风险分层。 佳学基因肿瘤基因检测曾经的研究的研究结果表明，PRS 与 BRCA1 和 BRCA2 致病性变异的联合作用可以识别具有临床意义的乳腺癌和前列腺癌风险水平的男性。 由于肿瘤基因患者的病例的积累，目前又增加了新的乳腺癌和前列腺癌易感性基因突变位点，并针对这些癌症改进了多基因风险评分 (PRS)。

乳腺癌协会联盟在女性中开发并验证了 313-SNP多基因风险评分 (PRS)，该 PRS 进一步优化以预测雌激素受体 (ER) 特异性疾病。 最具预测性（ER 阳性）PRS 的每标准差比值比 (OR) 的估计值为 1.68（95% 置信区间 [CI] = 1.63 至 1.73）。 最近在未选择的男性乳腺癌病例中对这种 PRS 进行的评估表明，它与男性患乳腺癌的风险存在相似的关联。 最新的前列腺癌 PRS 是使用 147 个 SNP 开发的，这些 SNP 与来自普通人群的男性的前列腺癌风险相关。 前列腺癌 PRS 的估计每标准差优势比为 1.86（95% CI = 1.83 至 1.89）。

男性 BRCA1 和 BRCA2 携带者可能受益于更加个性化的乳腺癌和前列腺癌风险评估。 研究这些 PRS 改变癌症风险的程度可能会导致更精确和针对特定性别的癌症风险评估，并有助于优化癌症筛查。

佳学基因肿瘤基因检测评估了使用基于人群的数据得出的新开发的 313-SNP 乳腺癌 PRS 和 147-SNP 前列腺癌 PRS 与男性 BRCA1 和 BRCA2 携带者分别与乳腺癌和前列腺癌风险的关联。 肿瘤基因检测分析了癌症家族史是否会影响关联，以及乳腺癌关联是否因 ER 状态或肿瘤分级而异。 此外，肿瘤风险基因解码还评估了关联是否因年龄或 BRCA1 和 BRCA2 致病性变异特征（位置；功能影响）而异。 佳学基因使用这些结果通过 PRS 分布百分位数来估计男性携带者患乳腺癌和前列腺癌的特定年龄绝对风险。

肿瘤多基因风险评估的准确性分析

佳学基因对收集的男性 BRCA1 和 BRCA2 携带者病例对照研究中评估了最近发生的乳腺癌和前列腺癌多基因风险评分与特定部位癌症风险的关联。 肿瘤基因检测风险评估准确性的研究结果表明，这些使用基于人群的数据开发的 多基因风险评分PRS与男性 BRCA1 和 BRCA2 携带者的乳腺癌和前列腺癌风险相关。 尽管用于估计的 AUC是中度的，但分析结果表明，由于男性携带者患乳腺癌和前列腺癌的风险已经升高，因此这些多基因风险评分PRS 可能导致 PRS 百分位数中携带者的绝对癌症风险存在巨大差异。

在预测乳腺癌风险方面，PRS_BC 和 PRS_ER+ 与比 PRS_ER- 更大的比值比估计相关，这与大多数男性乳腺癌为 ER 阳性的事实一致，包括那些携带 BRCA1 和 BRCA2 致病变异的乳腺癌。 同样，在评估与 ER 阳性乳腺癌风险的关联时，PRS_BC  和 PRS_ER+ 显示出与 BRCA1 和 BRCA2 携带者的最强关联。 不同乳腺癌分级的 PRS 关联没有差异。

与先前评估的 103-SNP 前列腺癌 PRS 相比，147-SNP PRSPC 产生的每标准差优势比估计值更大。 有一些证据表明，对于 BRCA1 携带者，PRSPC 可能与更具侵袭性疾病（格里森评分≥7）的更高比值比相关。 BRCA2 携带者没有观察到这种模式，他们往往会发展成更具侵袭性的疾病。 如果这一发现被更大规模的研究复制，PRS 可能被证明在癌症预防和监测方面有用，因为它可以识别 BRCA1 携带者患侵袭性前列腺癌的风险更高。

PRS 与乳腺癌或前列腺癌风险的关联，根据男性乳腺癌或前列腺癌家族史进行调整后，与未经调整的估计值相似，这表明男性亲属的癌症家族史不会改变 PRS 关联。 与未调整的估计值相比，调整女性乳腺癌家族史导致乳腺癌 PRS 的比值比估计值稍大。 这一观察结果与男性携带者被识别和招募到研究中是一致的，主要是基于他们的女性亲属的乳腺癌。

几乎没有证据支持 PRS 关联因年龄或致病变异特征而异。 然而，需要更大的样本量才能可靠地评估此类差异，而目前的分析可能效力不足。

先前的研究 (18,33) 表明，与普通人群中的相关性相比，女性 BRCA1 和 BRCA2 携带者的乳腺癌 PRS 相关性减弱了。 正如女性携带者所见，与一般人群中女性的估计值相比，男性携带者的估计乳腺癌比值比有所减弱。 同样，与基于人群的数据相比，男性携带者的前列腺癌比值比估计值有所减弱。 综上所述，这些观察结果表明，对于 BRCA1 和 BRCA2 致病性变异以及男性和女性携带者的 PRS 的联合影响，乘法模型存在偏差。 这些观察到的 BRCA1 和 BRCA2 携带者的衰减不太可能高估对一般人群的影响 [“赢家的诅咒”]，因为它们已经在独立的前瞻性队列中得到验证。 与一般人群相比，男性 BRCA1 和 BRCA2 携带者患乳腺癌和前列腺癌 PRS 的比值比较低，这可能反映了在高危人群中存在致病性变异时，常见 风险基因变异对遗传风险的影响大小普遍减弱。这个假设也可以解释 BRCA1 携带者的 PRS 比值比较大，与 BRCA2 携带者相比，他们的风险较低。 然而，鉴于目前的研究设计，肿瘤风险评估基因不能排除观察到的效应量衰减与确定偏差有关。 尽管针对家族史进行调整并未显着改变比值比估计值，但残余混杂因素可能仍然存在。 需要进行大规模人口研究来解决这个问题。 如果 PRS 效应量的衰减是真实的，与使用从一般人群数据估计的 PRS 效应量相比，它们将导致 BRCA1 和 BRCA2 携带者的癌症风险范围更小。

尽管目前对一般人群中的男性进行乳腺癌风险分层可能不可行，但男性 BRCA1 和 BRCA2 携带者可能代表一个群体，可能受益于对其个体乳腺癌和前列腺癌风险进行更精细的分层，以更好地为他们的临床管理提供参考。 目前，基于低水平证据或专家意见的针对男性携带者的建议有限。 目前的指南建议从 30-35 岁开始进行临床乳腺检查，并建议在个体基础上进行乳房 X 光筛查，而临床前列腺癌筛查，特别是对于 BRCA2 携带者，建议从 40 至 45 岁开始。

PRS 百分位数特定绝对风险在 PRS 分布中有很大差异，这与之前对男性和女性 BRCA1 和 BRCA2 携带者的研究一致。 至少增加两倍的风险通常被认为是乳腺癌和前列腺癌的临床可操作水平。 佳学基因风险基因检测研究结果可能会为特定年龄的临床建议的制定提供信息，并根据他们的 PRS 百分位特定 10 年风险，为何时开始风险适应筛查提供指导。 总的来说，精确的风险估计可能有助于区分高风险的男性携带者，他们可能会从加强和/或早期筛查中受益，并确定风险较低的携带者，他们可能会选择更有限或推迟的监测。 通过 PRS 分层识别前列腺癌风险较低的男性已被证明有助于减少一般人群的过度诊断，从而减少与前列腺特异性抗原检测相关的危害。 类似的论点可能适用于男性携带者，PRS 预测可能会进一步提高筛查效果。

这项研究的优势包括这是对最近从基于人群的数据中得出的乳腺癌和前列腺癌 PRS 的独立验证。 佳学基因多基因评分体系参考了格里森评分和乳腺癌 ER 状态和等级的可用性； 因此，可以评估特定于子类型的关联。 最后，佳学基因解码假设最近前瞻性估计的前列腺癌发病率来预测绝对前列腺癌风险，这可能更能代表目前在临床遗传学中心看到的携带者的风险。

研究局限性包括样本量有限，无法评估 PRS 与男性携带者亚组癌症风险的关联。 然而，这些数据仍然是最大的男性 BRCA1 和 BRCA2 携带者病例对照研究，具有可用的基因型数据。 乳腺癌和前列腺癌 PRS 不包括男性乳腺癌特异性风险相关 SNP 或可能与携带者的前列腺癌风险特异性相关的 SNP。 如果存在此类 SNP，则可以通过将它们包含在 PRS 中来进一步改进风险预测。 绝对风险计算假设 PRS 比值比在 PRS 范围内呈对数线性。 由于男性携带者的样本量有限，很难在目前的分析中评估这一假设。 然而，基于更大样本量的女性携带者或一般人群的经验证据表明，这种假设是合理的。 此外，PRS 对乳腺癌和前列腺癌的绝对风险预测需要在对男性携带者进行长期随访的大型前瞻性研究中进行验证，尽管此类研究仍然是一个挑战。 

PRS 现在用于一般人群的癌症风险分层筛查试验和实施研究。 它们可以在市场上买到，并用于女性的多因素癌症风险预测模型。 佳学基因解码发现，从基于人群的数据中得出的 PRS 与乳腺癌和前列腺癌风险相关，并导致对男性携带者进行有意义的风险分层。 这些发现可能会用于提供更加个性化的癌症风险预测，从而协助临床管理决策。 未来的实施研究应确定是否存在将这些 PRS 纳入遗传咨询和风险评估的最佳策略，以阐明它们是否可以影响男性 BRCA1 或 BRCA2 携带者的临床管理决策。