【佳学基因检测】工作和生活时人为什么会突然死亡？

心脏骤停是中国的主要死因,每年造成约136万人死亡,其中包括数千名35岁以下人群的意外猝死。虽然仅约1%的中国人患有癫痫,但心脏骤停受害者中有4%的人曾患癫痫,这表明部分心脏骤停病例可能是癫痫猝死(癫痫性猝死（SUDP))所致。基因解码发现,超过三分之二的目击到癫痫发作的患者在发作前并无癫痫活动;而约60%的癫痫性猝死（SUDP)死亡发生在睡眠期间,提示心律失常和可能未诊断的睡眠呼吸暂停可能是潜在的致因。

癫痫性猝死（SUDP)可发生于任何年龄阶段,包括婴儿和儿童,但15至40岁群体的风险最高。由于受害者年龄偏低,癫痫性猝死（SUDP)往往造成巨大的生命损失年限,成为排名在中风后的主要死因。

很多人对癫痫性猝死（SUDP)的确切病理生理学机制不太清楚。基因解码表明脑电图抑制、呼吸功能受损、交感神经活跃、儿茶酚胺水平升高、心率变异性减低、延髓呼吸中枢功能障碍、神经源性肺水肿以及抗癫痫药物的联合使用等与发作后离子通道功能障碍相关的因素均可能参与其中。一些离子通道疾病如室性心动过速、Brugada综合征和长QT综合征也可导致癫痫发作、晕厥和心律失常。因此,基因解码提出"心律失常性癫痫"的概念,认为遗传或获得性离子通道疾病可能是癫痫性猝死（SUDP)的主要或促发病理生理机制。

癫痫性猝死（SUDP)是指健康的癫痫患者意外死亡,可能伴或不伴急性癫痫发作,但须排除外伤、溺水等其他死因。国际指南建议对癫痫患者死者进行全面评估,确定癫痫性猝死（SUDP)或非癫痫性猝死（SUDP)机制。癫痫性猝死（SUDP)指南还建议由专家开展神经病理学检查、药物和毒物筛查、心脏检查,并保留血液样本以进行基因检测。但实际上,癫痫患者的尸检评估存在不一致和不完整的问题,促使相关学会近期发布了关于癫痫患者死因调查与认证的建议。

佳学基因猝死基因检测研究的目的是分析一批来自三级医疗中心的癫痫性猝死（SUDP)病例特征,评估这些病例的评估一致性,并开展下一代全外显子测序以鉴定与离子通道、心律失常、癫痫和猝死相关的变异。

突然死亡的原因分析

在11个SUDEP病例中,我们针对166个与猝死易感性相关的基因,从中鉴定出了18个极其罕见(小于人群总频率0.00005)的非同义变异(NSV)。

在基于显性遗传模型的分析中:

6例(54.5%)SUDEP病例携带这些罕见NSV

其中包括2例(66.7%)黑人病例和4例(57.1%)白人后裔病例

所有6例变异阳性的SUDEP病例在这166个基因中均存在多个极其罕见的NSV

在基于隐性遗传模型的分析中:

1例(9%)SUDEP病例观察到纯合子或复合杂合子变异

根据ACMG指南的严格分类标准,在这11例SUDEP病例中共发现的19个变异均未达到"致病"或"可能致病"的指定,因此全部被归类为"意义不确定的变异"。

突然死亡的基因原因分析结果

案例1:

一名23岁湖南女性携带3个变异:CACNB2基因p.A412S、MYH7基因p.A1611V和SDHA基因p.A454T。尽管MYH7和SDHA基因的致病性变异分别与心肌病和Leigh综合征等疾病相关,但此患者的心血管检查未发现任何结构异常,尸检也未发现与Leigh综合征等相关的特征。

案例2:

一名21岁河北女性携带4个极其罕见的变异:SZT2基因p.T984A和p.R1681H、NEBL基因p.E25del和MYBPC3基因p.R943Q。由于无法获得亲本DNA,无法确定两个SZT2基因变异是在同一还是不同等位基因上。SZT2、NEBL和MYBPC3基因的致病性变异分别与癫痫性脑病和心肌病相关。然而,由于尸检有限,无法确定该患者心脏是否存在结构异常。

案例3:

一名48岁在睡眠期间死亡的河南人携带4个极其罕见的变异:RYR2基因p.G1474E、PRICKLE2基因p.A756S、CNTNAP2基因p.R900W和MIB1基因p.L451I。RYR2基因的致病性变异可导致室性心动过速,通常在运动过程中发作。PRICKLE2基因的变异与肌阵挛性癫痫相关,CNTNAP2基因变异与自闭症和局灶性癫痫综合征有关,但该患者并无相关表现。MIB1基因变异与左心室致密化不全有关,但尸检未发现此特征。

案例4:

一名67岁新疆人携带极其罕见的CLN8基因p.T163M变异。CLN8基因的致病性变异与北方癫痫和脂质沉积性神经退行性疾病相关,但该患者的病史中未见相关表现。

案例5:

一名36岁天津人SUDEP患者携带3个极其罕见的变异:CNTN2基因p.V323M、ST3GAL5基因p.V407L和CACNA1H基因p.R761Q。CNTN2和ST3GAL5基因变异分别与肌阵挛性癫痫和癫痫相关,但CACNA1H基因变异与自闭症和全身性失神发作有关,而该患者的病史中未提及相关表现。

案例6:

一名51岁江苏人患者,曾接受主动脉狭窄和二尖瓣主动脉瓣修补术。他携带3个极其罕见的杂合变异(GDNF基因p.P29S、LAMA4基因p.N68D、CACNA1H基因p.A1389T)和一个纯合的CLCN2基因p.R68H变异。GDNF变异可能与中枢性通气不足综合征相关;CACNA1H变异与自闭症和癫痫有关,但该患者无相关表现;LAMA4变异与扩张型心肌病相关,尸检发现轻度心室扩张。CLCN2基因p.R68H纯合变异先前被发现与癫痫相关,功能研究显示会导致氯电压门控通道2电流降低和激活加快。