【佳学基因检测】乳腺癌早期基因检测HER2阳性辅助治疗：Peruzumab和Trastuzumab

乳腺癌靶向药物基因检测导读：

在 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中，双重 HER2 阻断治疗方案的 OS 改善以及多项新辅助治疗试验中的病理完全缓解率提高，使得双重 HER2 阻断引起了广泛的兴趣。现在，pertuzumab 加三类药物的治疗方案已被视为晚期病人的标准一线治疗和高危亚组患者新辅助治疗方案的一部分。在辅助治疗方面，pertuzumab 加 trastuzumab 和化疗的批准是基于 APHINITY 的主要分析结果，该研究显示该双重 HER2 阻断策略有一个改善的侵袭性疾病无复发生存率(IDFS)危险比为 0.81（95% CI，0.66 至 1.00，P = .045；3 年 IDFS 百分点的差异为 0.9%）。虽然腹泻等级≥ 3 在 pertuzumab 组中比安慰剂组更常见，但心脏事件在两个治疗组中均不常见。这种双重 HER2 阻断策略的受益似乎在风险更高的复发患者中更为明显，如淋巴结阳性疾病患者，其危险比为 0.77（95% CI，0.62 至 0.96；3 年 IDFS 92% v 90%），以及激素受体（HR）阴性疾病患者，其危险比为 0.76（95% CI，0.56 至 1.04；3 年 IDFS 93% v 91%）。这些结果使得 pertuzumab 获得了在多个国家用于高复发风险患者的批准。

在进行初步分析时（45 个月的中位随访时间），进行了 OS 的第一次预先计划的中期分析（危险比为 0.89；95% CI，0.66 至 1.21，P = .47）。佳学基因检测分享了 APHINITY 的第二次预先计划的时间驱动中期 OS 分析结果，以及 74 个月的中位随访期内的更新预先计划 IDFS 和安全性结果。

如何设计乳腺癌靶向药物基因检测临床实验？

APHINITY (BIG4-11；ClinicalTrials.gov标识符：NCT01358877) 是一项随机、安慰剂对照、III期、双盲、多中心试验。简单来说，该试验从2011年11月至2013年8月，在取得知情同意后，共有4,805名患者在42个国家的545家医院招募入组。符合条件的患者在经过组织学确认为HER2阳性的浸润性乳腺癌充分切除后，被随机分配到接受化疗加曲妥珠单抗和安慰剂或化疗加曲妥珠单抗和珊瑚单抗治疗1年。16如果已接受系统性新辅助治疗，则不符合资格。使用网络系统收集患者筛查信息并随机分配符合条件的患者以1:1的比例分配到两个治疗组之一。使用交错块随机化程序。分层因素包括淋巴结状态、辅助化疗方案、激素受体状态、地理区域和协议版本（仅在线）。最初，具有高风险的无淋巴结肿瘤患者的资格条件是肿瘤> 1厘米或0.5-1.0厘米且组织学或核级别为3级、激素受体阴性或年龄<35岁。在全球范围内有3,655名患者随机分配到这个协议版本中。在协议修订（协议B）中，排除了无淋巴结的患者。值得注意的是，资格标准包括基线左心室射血分数（LVEF）≥55％。有既往心脏病的患者被排除在试验之外。放疗在化疗后根据当地或国家指南进行，并同时进行抗HER2治疗。HR阳性肿瘤的患者根据当地指南接受至少5年的标准内分泌治疗。

乳腺癌靶向药物临床实验结果介绍

这个中期 OS 分析比较 Pertuzumab 和安慰剂组，并未达到需要统计学显著性的 P = .0012 水平（P = .17，危险比为 0.85）。Pertuzumab 组和安慰剂组的 6 年生存率分别为 95% 和 94%，125 人死亡（5.2%）和 147 人死亡（6.1%）。基于意向治疗人群的 508 个事件（IDFS 分析），pertuzumab 和安慰剂组的风险比为 0.76（95% CI，0.64 至 0.91），6 年 IDFS 分别为 91% 和 88%。阳性淋巴结患者群体继续从 Pertuzumab 中获得明显的 IDFS 好处（风险比为 0.72 [95% CI，0.59 至 0.87]），6 年 IDFS 分别为 88% 和 83%。阴性淋巴结患者群体并未获益。在亚组分析中，Pertuzumab 对 HR 阳性疾病的 IDFS 好处显示风险比为 0.73（95% CI，0.59 至 0.92），对 HR 阴性疾病的风险比为 0.83（95% CI，0.63 至 1.10）。主要心脏事件在两个治疗组中仍然 <1%。未发现新的安全信号。

如何看待乳腺癌靶向药物基因检测临床实验结果

这个APHINITY研究的第二次定时中期分析证实了在HER2阳性、淋巴结阳性患者中加用帕妥珠单抗可以改善化疗和曲妥珠单抗治疗的IDFS，而激素受体状态则不影响这种改善。OS分析未能显示出帕妥珠单抗对死亡率的显著影响。目前为止，OS数据仍不够成熟。尚未达到用于最终分析的640个死亡事件的42.5％，因此患者的随访非常重要。值得注意的是，两种治疗组的6年生存率都接近95％，尽管APHINITY的患者风险相对较高。这些结果进一步强调了HER2阳性早期乳腺癌患者使用HER2定向治疗和标准化疗可以获得良好疗效的概念。

IDFS仍然是辅助治疗试验的有价值的终点。随着2.5年的更长时间随访，74个月的IDFS受益证据比45个月的结果更加强有力，并且仍由淋巴结阳性亚组主导。在这些高风险患者中，帕妥珠单抗可以将IDFS事件的相对风险降低28％，将6年IDFS百分比提高约4.5％（95％ CI，1.9至7.1）。在淋巴结阳性亚组中发现了远处复发的减少（124 [8.3％] vs 167 [11.1％]）。

这项分析的更新结果进一步证实了在未加入 pertuzumab 的标准辅助治疗下，HER2阳性早期乳腺癌患者在 6 年内表现出极佳的 IDFS 结果，特别是在无淋巴结转移的患者中。如数据补充材料中的森林图所示，该亚组的置信区间范围很大，包括淋巴结转移阳性亚组的危险比估计。此时，虽然明确了加入 pertuzumab 对淋巴结阳性患者的好处，但没有证据证明对于淋巴结阴性早期乳腺癌患者常规使用双重抗HER2治疗是有必要的。APHINITY可能标志着对于淋巴结阴性亚组的治疗升级的结束，并暗示应评估减轻这些患者经历的化疗负担的策略。

Pertuzumab 的益处大小可能不取决于激素受体状态。通过对早期乳腺癌患者的长期随访，我们已经了解到激素受体阴性人群在前 3 年内复发风险尤其高，而激素受体阳性人群的事件积累速度较慢但持续。在APHINITY中，相对于随机化后 6 年的 IDFS，pertuzumab 对激素受体阴性亚组的绝对益处为 2.5%（95% CI，-0.7 至 5.6），对激素受体阳性亚组为 3.0%（95% CI，0.8 至 5.2）。这与早期辅助治疗中的长期 trastuzumab 益处独立于激素受体状态的结论一致。

随着随访时间的延长，APHINITY研究中未出现任何心脏安全问题，因此在报告初级心脏事件后，使用pertuzumab的患者受益与危害之比增强。

APHINITY研究中的患者报告结果表明，≥1％的患者发生的其他副作用通常很轻，并不影响全面的生活质量或社交功能。在初级分析中，使用pertuzumab的患者出现3级或更高级别的腹泻的风险增加了6％（与安慰剂组相比，分别为4％和10％），但是这种副作用主要发生在患者接受化疗时，尤其是多西他赛治疗期间，并且在单独使用抗HER2治疗时迅速改善。

个性化医疗技术的应用使得临床实践中从辅助治疗向新辅助治疗转变，从而降低了在个体患者水平上过度治疗和不足治疗的风险。KATHERINE研究结果确认，在新辅助治疗后出现残留病变的患者有拯救的可能，这可以潜在地限制未来在高资源环境中使用强化辅助治疗的效果，因为在这些环境中已经可以使用Trastuzumab Emtansine。但是，并非所有地区都可以获得Trastuzumab Emtansine，也不是所有医疗保健系统都可以在新辅助治疗期间对患者进行最佳监测。在这些情况下，有效的辅助治疗仍将是治愈性治疗的重要组成部分。

APHINITY试验存在一个局限性，即依赖于一个单一的病理生物标志物来评估pertuzumab的潜在受益人群，即淋巴结状况。由于其他患者亚组可能会从此获益，我们计划开发一个复合预后评分，可能有助于临床医生确定最适合使用双重HER2阻断还是单重HER2阻断的患者，就像它在SOFT和TEXT试验中改善了用于选择可能从卵巢功能抑制加依美替康获益的绝经前患者，而不是使用他莫昔芬一样。

另一个问题是pertuzumab的12个月疗程是否最佳。鉴于旨在证明6或3个月辅助用曲妥珠单抗比标准的12个月疗程不劣的五个试验所引发的许多挑战，目前尚不清楚是否会进一步研究较短的双重HER2阻断疗程。

总之，APHINITY试验的第二次中期OS分析并没有证明将pertuzumab加入标准化疗和曲妥珠单抗的治疗方案中可以显著提高早期HER2阳性乳腺癌的OS；迄今为止，OS事件的数量仍然相对较少。该试验结果再次强调，对于节点阳性患者，使用pertuzumab和曲妥珠单抗的全面HER2阻断在辅助治疗方面具有益处，这一结论在IDFS的更新分析中得到了加强。目前，没有证据支持将辅助性双重HER2阻断治疗用于节点阴性早期乳腺癌患者的常规使用。pertuzumab的长期受益可能并不依赖于原发肿瘤的HR状态。经过中位随访74个月后，未发现心脏安全问题。继续跟踪患者的随访对于充分评估在2022年计划的第三次中期OS分析和计划当640个死亡事件发生时进行的事件驱动的最终OS分析的益处非常重要。