【佳学基因检测】复发性子宫内膜癌基因检测后的PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 联合治疗

本文关键词：

复发性,子宫内膜癌,PARPi, 程序性细胞死亡,talarzoparib,avelumab

子宫内膜靶向药物治疗基因检测为什么要研究PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 联合治疗

肿瘤的治疗需要基因解码基因检测揭示肿瘤内的突变存丰状况，在经过基因检测与药物效查的匹配性分析后，佳学基因解码发现与高突变错配修复缺陷和聚合酶ε突变子宫内膜癌 (EC) 肿瘤不同，错配修复功能正常的 (MMRP) 肿瘤对免疫检查点抑制剂单一疗法反应不佳。 正在努力研究几种潜在的协同免疫检查点抑制剂组合在错配修复功能正常的 (MMRP) 子宫内膜癌促进有效的抗肿瘤免疫，其中一种组合（lenvatinib 和 pembrolizumab）已经在这种情况下获得了美国食品和药物管理局的批准。 

临床前研究表明，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 (PARPi) 与程序性细胞死亡 1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂 (PD-1/PD-L1) 的靶向药物组合具有协同抗肿瘤活性。至少部分是由干扰素基因通路刺激物的激活介导的。 在Talazoparib 和 Avelumab 治疗复发性错配修复功能完整子宫内膜癌患者的评估中，肿瘤靶向药物基因检测效果优化小组评估了 PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 联合治疗错配修复功能正常的复发性子宫内膜癌患者具有有希望的治疗效果和可接受的毒性作用。

如何评估基因检测后PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 联合治疗错配修复功能正常的复发性子宫内膜癌患者的效果？

这项由基因解码基因检测研究的主要目的是评估 avelumab 和 talazoparib 的活性，由在开始方案治疗后无进展存活 6 个月或更长时间或通过反应评估获得客观反应 (OR) 的患者的频率确定实体瘤标准 (RECIST)，1.1 版（补充 1）。 次要终点包括无进展生存期（PFS）和毒性作用。 患者每 2 周静脉内接受 10 mg/kg 的 avelumab 和每天口服 1 mg 的 talazoparib ，直至疾病进展或出现毒性作用。 该研究得到了所有参与机构的机构审查委员会的批准，参与者提供了书面知情同意书。 符合条件的参与者有任何组织学复发或持续的 子宫内膜癌患者，通过免疫组织化学确定为错配修复功能正常的患者。

A，有和没有同源重组修复 (HRR) 改变的患者。 B，有和没有转换/蔗糖不可发酵复合物 (SWI/SNF) 改变的患者。 C，无铂间隔（PFI）为 6 个月或更长且 PFI 小于 6 个月的患者。 D，HRR 改变的肿瘤或 PFI 大于等于 6 个月的患者与 HRR 没有改变且 PFI 小于 6 个月的患者。 

PARPi talazoparib 和 PD-L1i avelumab 联合治疗错配修复功能正常的复发性子宫内膜癌患者经同行评议后的研究结论

尽管 pembrolizumab 和 lenvatinib（美国食品和药物管理局唯一批准的错配修复功能正常的子宫内膜癌免疫疗法）的活性令人信服，但还没有明确的基因检测位点选择标准以明确对靶向药物有治疗效果的患者。大多数患者不耐受、没有效果或对该方案产生耐药性，说明对于复发性错配修复功能正常的子宫内膜癌患者患者需要额外的、潜在的基因检测位点指导下的靶向药物治疗方法。在这项由肿瘤靶向药物致病基因鉴定基因解码发起的 2 期研究中，与 pembrolizumab 和 lenvatinib 相比，avelumab 和 talazoparib 治疗在未选择生物标志物的复发性错配修复功能正常患者群体中表现出总体适度的活性。然而，免疫基因组基因检测分析有可能明确一个最有可能从 avelumab 和 talazoparib 治疗中受益的患者。为此，在大约 20% 的复发性错配修复功能正常子宫内膜癌中发现了 HRR基因突变（通过靶向二代测序基因要检测分析了 29 个肿瘤中的 6 个），并且与使用 avelumab 和 talazoparib 治疗的临床益处相关（在 6 名患者中的 5 名）和中位数PFS 为 9.1 个月。尽管据佳学基因解码所知，其他研究报告了子宫内膜癌中的 HRR 改变，但这是一项前瞻性地评估专门在 子宫内膜癌中的含有 PARPi 的方案并证明在具有 HRR 基因改变的子宫内膜癌治疗效果的研究。此外，HRR基因突变以及 6 个月或更长时间 PFI 的作用机制相关基因检测位点（在事后分析中）确定了相当大的患者亚群，他们从 avelumab 和 talazoparib 治疗中受益，ORR 为 25%，PFS 为6 个月为 58.3%，中位 PFS 为 8 个月，与派姆单抗和乐伐替尼相当。该子集占 4 个 OR 中的 3 个，4 名患者中有 3 名继续接受方案治疗截止日期（均超过 12 个月）和 9 名获得临床益处的患者中的 7 名。相反，肿瘤突变负荷、TIL 和 PD-L1 状态与临床获益无关。最后，ARID1A 基因检测突变的子宫内膜癌患者没有获益，而 1 名通过基因检测具有热点 U2AF1 剪接体基因变异的患者的持久反应（这可能由于增强的异常选择性剪接而导致诱导 T 细胞介导的抗肿瘤反应）这种肿瘤的免疫炎症表型所反映的治疗效果值得进一步研究。 

更详细的研究数据，请参阅：Controlled Clinical Trial， JAMA Oncol， 2022 Sep 1;8(9):1317-1322.