【佳学基因检测】癌症靶向药物培唑帕尼疗效增加所需要的基因检测

癌基因检测用于效果评估和剂量调整的药物名称：

癌基因检测用于效果评估和剂量调整的药物名称：帕唑帕尼本药物在药物个性化用药及人体基因序列数据库中的代码是：基因解码_443624。根据《癌症靶向药物培唑帕尼疗效增加所需要的基因检测》，Crizotinib抑制ALK、MET和ROS1酪氨酸激酶，但单药治疗会出现耐药问题。培唑帕尼的抗血管生成作用可能可以克服crizotinib的耐药性。此外，crizotinib的抗血管生成作用也可能增强培唑帕尼的临床疗效。为此，佳学基因评估了接受crizotinib和培唑帕尼治疗的晚期实体瘤患者的安全性和治疗反应。结果：共有82名患者（中位年龄53岁，范围18-78岁）入组。先前系统性治疗的中位数为3（范围0-8）。我们能够逐渐升量至第8剂量水平（crizotinib每日250mg两次，培唑帕尼每日800mg），未发现最大耐受剂量（MTD）。32%的患者出现3或4级毒性，最常见的是疲劳（n=9，11%），腹泻（n=6，7%），呕吐（n=3，4%），贫血（n=2，2%）和ALT增高（n=2，2%）。82名患者中，61名（74%）根据RECISTv1.1有可测量疾病，并到达首次重病筛查（6周）。6/61（10%）患者观察到部分缓解，10/61患者（16%）观察到持续≥6个月的稳定疾病（总计=61名患者中16/61（26%）的SD≥6个月/PR）。结论：剂量水平6（crizotinib每日200mg两次，培唑帕尼每日600mg）是该组合最耐受的剂量，并可用于未来的研究。我们还观察到，晚期实体瘤经历过多次治疗的患者中有中等的临床活性。

癌帕唑帕尼UGT1A1 疗效增加基因检测直通车：

点击以下链接，获得基因检测科学依据来源基因解码师的一对一问题解答：http://p.qiao.baidu.com/cps/chat?siteId=11297193&userId=18520319&cp=yemian&cr=laiyuan&cw=shuomin。 Crizotinib 是一种强效的第一代抑制剂，能抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET（c-MET）和c-ROS癌基因1（ROS1）受体酪氨酸激酶，并已获得非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗批准，其测试结果为 ALK 或 ROS1 重排阳性。Crizotinib 获批作为首选治疗方案用于未曾接受治疗的ALK阳性 NSCLC患者，这是基于其优异的客观缓解率和改善的无进展生存期，与标准的一线双药化疗相比。此外，在临床前研究中，crizotinib（以前称为PF-02341066）被发现能够抑制其他实体瘤细胞系和异种移植模型中的肿瘤细胞生长，包括前列腺癌、鳞状头颈癌、骨肉瘤、卵巢癌和肾癌。

研究表明，接受克唑替尼治疗的大多数患者最初肿瘤会有强有力的反应，但最终几乎总是会产生耐药性。为了解决这个问题，下一代ALK抑制剂已被开发出来，并获批用于一线、二线和三线ALK阳性非小细胞肺癌。然而，这一ALK抑制剂序列最终会出现复发。因此，人们有兴趣开发与其他治疗药物联合使用的ALK抑制剂的组合疗法，以增加反应持续时间并维持临床效益。多条绕过ALK耐药的分子通路已被发现。其中，血管生成途径被认为是各种实体瘤进展的基本要求之一。抑制血管生成途径已被证明在包括甲状腺、肺、卵巢和其他癌症在内的多种实体瘤中是有效的。与抗血管生成药物联合使用现有化疗已在多种癌症类型中进行了测试，例如，贝伐单抗与培美曲塞联合应用以及舒尼替尼与培美曲塞联合应用。在预临床模型中，双重抑制c-MET和VEGF也比单一途径抑制更为有效。有趣的是，克唑替尼除了其抗增殖作用外，也显示出一定的抗血管生成活性。

培唑帕尼是一种多激酶、抗血管生成抑制剂，已知可阻断VEGFR、PDGFRα、PDGFRβ和C-KIT，并获批用于治疗接受过化疗的晚期软组织肉瘤（STS）患者23,24。我们假设crizotinib与培唑帕尼的联合治疗可以通过双重抑制患者的血管生成途径增强培唑帕尼的临床疗效，并且对于携带ALK、MET或ROS1异常的肿瘤患者，培唑帕尼可以增强crizotinib的治疗效果并有助于克服耐药性。根据《癌症靶向药物培唑帕尼疗效增加所需要的基因检测》，佳学基因肿瘤基因检测基因解码介绍了使用该联合疗法治疗晚期恶性肿瘤患者的经验。

一项先前的3期随机研究（VEG105192）以单药帕唑帕尼治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者，报道了腹泻（52％），AST增高（53％），ALT增高（53％），高血压（40％），头发颜色变化（38％），恶心（26％），呕吐（21％）和疲劳（19％）作为任何级别的最常见的不良事件。23 一项在RCC中评估帕唑帕尼与舒尼替尼的III期研究（COMPARZ）报告了腹泻（63％），AST升高（61％），ALT升高（60％），疲劳（55％），高血压（46％），恶心（45％），脱色（30％），手足综合征（29％）和呕吐（28％），无论其等级的严重程度如何。在《帕唑帕尼靶向药物基因检测的疗效影响因素》的研究中，肿瘤靶向药物基因检测机构观察到与COMPARZ和VEG105192研究相比，更少的肝毒性和腹泻，但更多的疲劳，疲劳发生在71％的患者中。

影响癌帕唑帕尼药物效果或者是毒副作用的基因：

影响癌帕唑帕尼药物效果或者是毒副作用的基因：UGT1A1。

《癌症靶向药物培唑帕尼疗效增加所需要的基因检测》首次报道将克唑替尼与帕博西尼联合使用，结果表明该联合疗法具有可耐受的安全性，对于晚期实体瘤患者来说，不良事件轻微至中度。本研究共进行了八个剂量水平的实验，但未能确定克唑替尼加帕博西尼的最大耐受剂量，因为根据FDA批准的剂量使用并未出现重大的剂量限制毒性。毒性评估结果显示，94％（77/82）的患者至少出现了一种可能与药物相关的不良事件，但其中约三分之二的患者（68％）出现了2级或以下的毒性。最常见的3级和4级毒性包括疲劳（11％）、腹泻（7％）、呕吐（4％）、贫血（2％）和ALT增高（2％）。不论毒性程度如何，最常见的非血液毒性事件（发生在所有患者中超过30％）包括疲劳（71％）、恶心（58％）、腹泻（39％）、呕吐（35％）和食欲减退（30％），最常见的血液毒性包括贫血（22％）和白细胞减少（13％）。

肿瘤更为精准的基因检测的研究中大多数的AEs与之前的crizotinib和/或培唑帕尼单药研究报道的AEs相一致。先前报道了针对ALK阳性或ROS阳性的晚期NSCLC患者的crizotinib单药临床试验中，视觉影响、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高和疲劳作为常见的不良事件（在>25%的患者中），无论其等级如何。视觉障碍是使用患者报告问卷最常见的crizotinib单药不良事件，且其等级为1或2级。不幸的是，我们的研究缺乏这种评估，这可能是我们没有报告任何接受治疗的患者出现视觉变化的原因之一。

crizotinib单药治疗的更严重的毒性包括肝毒性、间质性肺病/肺炎和QT间期延长。事实上，ALT升高（17%）是先前研究中观察到的最常见的3-4级毒性。在肿瘤靶向药物基因检测的研究中，肝毒性也被观察到，尽管与这些先前报告相比要温和得多，因为肿瘤精准用药基因检测的研究中有26%的患者经历了1-2级的AST升高，20%的患者经历了1-2级的ALT升高。此外，在肿瘤靶向药物治疗的所有入组患者中，仅有2%的患者经历了≥3级的ALT升高。

影响癌帕唑帕尼药物敏感性或者是不良反应的基因位点及基因序列：

影响癌帕唑帕尼药物敏感性或者是不良反应的基因位点：UGT1A1*1, UGT1A1*28, UGT1A1*37, UGT1A1*6;基因序列或者突变、多态性的具体形式：*28/*28。

在61名可评估疗效的患者中，北京基因检测机构观察到6名（10%）患者PR，10名（16%）患者的SD ≥ 6个月（SD ≥ 6个月/ PR为26%）。三名（3/16，19%）SD ≥ 6个月或PR的患者具有有害的ALK或MET畸变（表4）。这3名患者中，没有任何一名患者接受过先前的ALK或ROS1抑制剂，只有1名患者接受过先前的MET抑制剂。FDA加速批准crizotinib用于晚期NSCLC（ALK阳性）是基于两个I / II期试验的发现。在一个ALK阳性NSCLC患者的I期研究（PROFILE 1001）中，Camidge等人29报道了143个可评估疗效的患者中的60.8%的客观反应率（ORR）。在这些143名患者中，有3名患者达到了CR，84名患者达到了PR，且第8周和第16周的临床获益率（CR + PR + SD）分别为82.5%和70.6%。从使用中央ALK测试的908名可评估疗效患者中更新的crizotinib的II期研究结果显示54%的ORR，其中11名（1%）患者达到CR，480名（53%）患者达到PR。六名（6/16，38%）SD ≥ 6个月或PR的患者，在分子测试中具有野生型ALK、MET和ROS1（表4）。在这6名患者中，有3名患者先前接受过抗血管生成药物治疗（先前使用bevacizumab的患者为2名，先前使用axitinib的患者为1名）。在一项针对晚期转移性RCC的II期研究中，培唑帕尼的响应率（CR + PR）为35%，其中1.3%为CR，33.3%为PR，44.9%为SD（> 8周）。导致协和医院的研究与这些研究响应率差异的原因是多方面的，包括：1）肿瘤医院的研究中纳入了异质性的肿瘤类型；2）肿瘤科大夫的研究中预先接受了平均3种全身治疗的患者；3）缺乏基因组学筛选以纳入合适的研究。

有趣的是，一位患有DCTN1-ALK基因融合的患者对治疗显示出部分反应（-32％）。 DCTN1-ALK融合已经在多种肿瘤类型中反复观察到，包括斑秃病、肺癌和炎性肌成纤维细胞瘤。Shimada等人已经表征了DCTN1-ALK融合蛋白，并显示其是一个潜在的癌基因，可用作ALK酪氨酸激酶抑制剂，包括克唑替尼和阿雷替尼的靶点。基因融合事件赋予ALK的构成性活性，使用克唑替尼抑制ALK的构成性磷酸化和下游PI3K和MAPK信号通路的激活。最近，Michels等人已经证明，在一位患有DCTN1-ALK融合的患者中检测到ALK p.G1269A突变，该患者发展了对克唑替尼的获得性耐药性。不幸的是，没有通过肿瘤精准用药基因解码基因检测的研究无法在的患者中获得重复活检，因此无法确认ALK中是否可能出现任何新的突变可能导致治疗性耐药性的出现。

佳学基因《肿瘤靶向药物基因检测效果变化病案集》还观察到一个携带 EWSR1-CREB1 融合基因的患者对 crizotinib 和 培唑帕尼 组合治疗有良好的反应。我们的透明细胞肉瘤患者阴性，不含 EWSR1-activating transcription factor-1（ATF1）融合转录本，在剂量水平5上完成了69个疗程（超过4年），最佳反应为部分缓解（-60%）。最终，患者因希望在家附近接受治疗而退出了研究。大多数 EWSR1 融合基因涉及 EWSR1 的 5ʹ 部分，它作为其融合伙伴的 DNA 结合区的激活剂来靶向特定启动子的融合。CREB1 结合靶基因内的 cAMP 反应元件来上调基因表达。已知 EWSR1-ATF1 融合蛋白会激活黑色素细胞主转录因子（MITF），进一步激活 MET 基因。但是，不清楚所有 EWSR1 融合蛋白是否都能激活 cMET 表达。尽管如此，人们认为这些融合基因使肿瘤细胞对 cMET 和/或 ALK 抑制剂具有敏感性。

同样，另一位患有硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）和EWSR1-CREB3L1融合的患者完成了26个疗程的治疗，最佳反应为稳定病。SEF被认为是罕见但侵袭性的深层组织肿瘤，其特点是EWSR1-CREB3L1易位。不幸的是，对于SEF还没有标准化的治疗方案，这些肿瘤的治疗具有挑战性。SEF中EWSR1-CREB3L1融合对crizotinib和培唑帕尼联合治疗的不寻常反应尚未报告。有趣的是，最近的一项II期试验（90101“CREATE”）评估了在携带EWSR1/ATF1融合的晚期清亮细胞肉瘤（CCSA）患者中应用crizotinib的疗效和安全性，结果显示ORR仅为3.8％，这增加了EWSR1融合伴侣基因可能是影响crizotinib临床疗效的重要决定因素的猜测。然而，这需要进一步的测试。

癌帕唑帕尼个性化用药指导基因检测的临床依据：

与具有广泛代谢者基因型的患者（* 1 / * 1，* 1 / * 28）相比，接受帕唑帕尼治疗的携带肾细胞癌且* 28 / * 28基因型的患者高胆红素血症的风险可能增加。其他遗传和临床因素也可能影响与帕唑帕尼有关的不良事件。

除了讨论的有趣基因融合病例之外，《帕唑帕尼靶向治疗中的关键因素》观察到一个KDR p.C482R突变的患者在我们的组合疗法中取得了PR。KDR也被称为血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）。p.C482R突变是一种功能增强的突变，导致VEGFR-2的恒定二聚化和激活，并且这种KDR变体已被证明与血清可溶性VEGFR-2水平高度相关，这被认为是对帕唑帕尼的药效反应标记。佳学基因靶向药物的个性化与精准化的研究支持使用帕唑帕尼作为单药或与克唑替尼联合用于KDR p.C482R突变的患者。

总之，肿瘤靶向药物的精准化研究确定了剂量6（克唑替尼每日200毫克，帕唑帕尼每日600毫克）是这种药物组合最容忍的剂量，并可用于未来的研究。精准用药基因检测还展示了在接受了大量治疗的晚期实体瘤患者中有中等的临床活性。