【佳学基因检测】噻唑烷二酮类糖尿病精准用药基因检测
糖尿病患者治疗的最重要目标之一是预防心血管疾病（CVD）的风险，心血管疾病是这些患者死亡的首要原因。噻唑烷二酮类（TZDs）是一类抗糖尿病药物，可作为胰岛素增敏剂，增加胰岛素依赖性葡萄糖释放，减少肝脏葡萄糖输出。噻唑烷二酮类包括吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮，通过激活PPAR-γ，在降低血管危险因素和动脉粥样硬化方面显示出多效性作用。然而，曲格列酮因其肝毒性而退出市场，罗格列酮和吡格列酮因与心脏病相关而都有特别警告。佳学糖尿病用药基因解码基因检测研究表明噻唑烷二酮类调节的通路中的基因序列的变化是不同患者产生治疗后的效果差异的原因，副作用更是如此。因此，糖尿病患者通过糖尿病精准用药基因解码，从药物基因组学和药物遗传学的角度了解自身基因序列的差异性是评测药物效果个体化和治疗优化的重要工具。
噻唑烷二酮类（TZDs）抗糖尿病药物基因解码：知道原理才能做更准的基因检测
根据佳学基因糖尿病个性化药物深度人工智能分析，噻唑烷二酮类糖尿病药物主要通过PPAR-γ发挥作用。PPAR-γ是配体诱导转录因子PPAR核受体超家族的成员。查询人体基因序列数据库表明，中国人体有三种PPAR：PPARα、PPARβ/δ和PPAR-γ。通过与靶基因的PPAR反应调节元件（PPRE，由仅有一个核苷酸间隔“AGGTCA”的直接重复序列组成）结合，作为RXR的专性异二聚体，由内源性激动剂9-顺式维甲酸激活，PPAR控制参与脂肪生成、脂代谢、炎症、，以及代谢稳态基因调控网络基因的表达。噻唑烷二酮类糖尿病药物通过配体结合诱导受体的构象变化，从而有区别的与辅因子结合并改变随后的PPAR-γ活性的调节。在缺乏配体的情况下，PPAR-γ：RXR复合物可以招募辅加压素复合物并与PPRE结合，从而抑制靶基因的转录。脂肪组织是PPAR-γ作用于胰岛素敏感性的主要介质。成熟脂肪细胞中的PPAR-γ激活诱导许多参与胰岛素信号级联的基因表达，如GLUT4和CAP，从而改善II型糖尿病患者（T2D患者）的胰岛素敏感性。尽管在GLUT4启动子中未发现完全的PPRE，但已发现PPAR-γ及其异二聚体伙伴RXR结合并抑制GLUT4的启动子活性。在天然配体15D-前列腺素J2的存在下，抑制作用增强，但罗格列酮可完全缓解。这可能是PPAR-γ配体通过从启动子上分离PPAR-γ转录复合物而发挥抗糖尿病作用的一种新机制，从而增加靶基因的表达。PPAR-γ激动剂主要通过激活PI3K、PIP3和丝氨酸/苏氨酸激酶，包括Akt（Akt1和2）途径，在不同的细胞步骤增强胰岛素信号并提高胰岛素敏感性。曲格列酮治疗可增加T2D患者骨骼肌活检中胰岛素刺激的IRS-1相关PI3K和Akt活性，并增强T2D患者葡萄糖耐受、胰岛素抵抗一级亲属骨骼肌中Akt磷酸化。此外，PPAR-γ激活控制脂肪组织分泌的大量因子的表达，这些因子极大地影响胰岛素敏感性：循环脂肪细胞因子或脂肪因子、TNF-α、瘦素、抵抗素、11β-羟基类固醇脱氢酶1和脂联素的水平。
噻唑烷二酮类糖尿病药物作作效果基因解码
（本图摘自：Pharmacogenomics. 2014 Dec; 15(16): 2063–2082.）
