【佳学基因检测】IgA肾病易感性3型分子诊断怎么做？

分子诊断导读：

IgA肾病易感性3型是一种由基因序列异常引起的疾病。诊断和治疗需要采用分子诊断技术。佳学基因通过基因解码建立这一疾病的临床表征与基因序列变化的关系，可以提供致力找到病因、阻断遗传的基因解码和出于风险考虑的基因检测。IgA 肾病 (IgAN) 是全世界最常见的原发性肾小球肾炎，在原发性肾小球病患者中的患病率为 25-50%。 在约 5-10% 的患者中，疾病与常染色体显性 (AD) 模式分离。 关联研究确定了染色体 1q32、6p21、8p23、17p13、22q12 上的位点，而针对常染色体显性 (AD) 家族的经典连锁研究确定了染色体 2q36、4q26-31、6q22、17q12-22 上的位点。 肾病基因解码基因检测研究了一个大家庭，其中 IgAN 与常染色体显性 (AD) 传播隔离。 为了确定致病基因，对两名受影响个体和一名未受影响个体的外显子组进行了测序。 根据生物信息学分析，S**Y2 基因中的 p.(Arg119Trp) 变异被确定为可能的致病突变。 此外，该变体的功能表征表明它负责抑制 MAPK/ERK1/2 通路。 在两名散发性 IgAN 患者的野生型 S**Y2 携带者中观察到相同的效果，表明 MAPK/ERK1/2 通路的下调代表了导致 IgAN 的共同机制。

IgA肾病易感性3型疾病介绍：

肾病的致病基因鉴定基因解码基因检测报道了一个由4代人组成的IgA肾病家族。受影响的个体患有高血压，蛋白尿和/或微血尿。在3名患者中进行的肾活检显示出IgA沉积物。两名老年患者患有终末期肾病。该病临床表征有：高血压；蛋白尿；镜下血尿；IgA沉积；终末期肾病。在具有常染色体显性遗传IgAN表型的家族中鉴定出 SPRY2 基因中的杂合错义变体 p.(Arg119Trp)。 SPRY2突变是在13号染色体区域发现的唯一新变异，生物信息学分析预测其具有致病性。 后者表明它属于高度保守的氨基酸残基。 W119 等位基因的频率估计低于 1/15000，因为它未在 dbSNP132、来自同一地理区域的 52 个对照以及 1000genomes 和 ESP6500 中发现。 所有这些数据结合起来强烈表明 SPRY2 是导致该家族中 IgAN 表型的基因。

为了确认 SPRY2 在 IgAN 中的作用，查询了 1000genomes 和 ESP6500 数据库以寻找 SPRY2 错义和无效变异及其相对频率。 该搜索表明，在一般人群中从未报告过种系无效突变。 此外，除了在我们的患者和对照组队列中也发现了两种常见的错义多态性外，在 ESP6500 数据库中的 SPRY2 中仅发现了 12 个错义罕见突变，其中 3 个的频率为 ~1/3000，9 个为 1/ 13000。这些观察表明该基因是突变不耐受的，任何剂量/功能失衡都可能导致可观察到的表型或早期致死率。

为了支持肾病致病基因鉴定基因解码的结论，还在来自西西里岛和意大利中部的散发性 IgAN 患者队列中研究了 SPYR2 的编码序列，但未发现其他突变。 这并不奇怪，因为几项连锁和关联研究确定了基因组中 IgAN 的几个位点，表明这种情况具有很强的遗传异质性。 此外，这些相同的研究表明，家族性病例和散发性病例不具有相同基因的突变，正如常染色体显性遗传家族中鉴定的基因座与散发性患者关联研究中鉴定的基因座之间缺乏重叠所表明的那样。

产生 IgA 的 B 淋巴细胞可能代表 IgAN 中受影响的组织谱系。 SPRY2 在 B 细胞和 B 淋巴母细胞中表达，其在 B 淋巴细胞中的相关作用已得到充分证明。 SPRY2 作为 MAPK/ERK 通路的抑制剂具有普遍的作用，主要是通过它与 BRAF 的相互作用，BRAF 是一种由几种具有酪氨酸激酶活性的受体激活的激酶。 SPRY2 转录是反馈回路的一部分，由 SPRY2 本身以及 pERK1/2 介导，后者精细调节/抑制 MAPK/ERK 通路激活。SPRY2 还受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的转录后调节。 几项研究表明，112 和 121 位的丝氨酸对其与BRAF去磷酸化后的抑制相互作用很重要。 相反，丝氨酸 112/121 磷酸化释放 BRAF 的抑制性阻滞，从而导致 SPRY2 泛素化和降解。 W119基因序列突变不仅影响高度保守的氨基酸残基，而且它位于 MNK1（一种 SPRY2 激酶）的识别序列 RXS 中，表明它的存在与 S121 低磷酸化有关。 因此，突变的 SPRY2 可能更稳定，并将 BRAF 锁定为非活动形式。 这种抑制反过来可以阻止 MAPK/ERK 激活。这一基因解码基因检测结果得到验证表明，在 EBV 转化的 B LCL 中，ERK1/2 在 SPRY2 变异携带者中低磷酸化，并且在唯一的家族成员中正常，该成员对该变异检测呈阴性。 此外，如上所述，pERK1/2 是 SPRY2的强转录激活因子，而其阻断会导致 SPRY2 转录沉默。 这种紧密的转录反馈解释了在 SPRY2 转录物中观察到的强烈减少，而蛋白质水平没有明显降低。

通常发现 MAPK/ERK 通路在癌症和发育错误中被激活。 出于这个原因，令人惊讶地发现它在 IgAN 患者的 EBV 转化永生细胞系中被下调。 这一发现意味着 MAPK/ERK 通路缺乏激活或永久抑制可能是不同突变在不同 IgAN 患者中聚集的最终通路。

三份临床报告支持这一基因解码结果：这些报告涉及两名接受 EGFR 抑制剂（西妥昔单抗和吉非替尼）治疗的患者和一名接受索拉非尼治疗的患者，由于 IgA 沉积，他们的肾功能明显恶化。 西妥昔单抗、吉非替尼和索拉非尼在临床试验期间从未报告过这种非常罕见的并发症，这可能与药物通过阻断 MAPK/ERK 通路触发或加剧这些患者体内已经存在的潜在 IgAN 有关。 用索拉非尼处理 LCL157 7 天后，在体外再现了相同的表型，表明产生的 IgA 量有所增加。

佳学基因正在持续研究MAPK/ERK 的抑制如何导致 IgAN 表型。 除了也存在于正常人群中的低半乳糖基化 IgA 外，本病尚无明确的致病机制。 携带 SPRY2 突变的 LCL 和 LCL156/157 细胞系有两个共同特征：ERK1/2 磷酸化减少和 IgA 产生增加。 这两种表型呈负相关，因为 ERK1/2 的磷酸化水平越低，IgA 产量越高。 出于这个原因，研究 MAPK/ERK 通路在 B 淋巴细胞更生理环境中的作用，以及验证是否因 MAPK/ERK 阻断导致局部 IgA 生成增加导致更大的 IgAN 患者队列中的 IgA 肾病，将是至关重要的 .

IgA肾病易感性3型基因解码

根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，过去有部分机构和医务人员认为IgA肾病易感性3型不是遗传性疾病，甚至有人认为该病不是由基因引起的，IgA肾病易感性3型发生的内在基因原因被忽视。佳学基因通过基因解码找到并定位了导致这一疾病发生的原因，提出了IgA肾病易感性，3型的遗传风险，并建议通过基因检测明确和排除风险，让后代、二胎不再患有IgA肾病易感性3型实现IgA肾病易感性3型遗传阻断的目的。

IgA肾病易感性3型基因检测在哪儿做？

佳学基因一直从事IgA肾病易感性3型的发病原因的研究，为《人的基因序列变化与人体疾病表征》撰写IgA肾病易感性3型词条，每年为数千患者找到了IgA肾病易感性3型的基因原因。IgA肾病易感性3型基因检测基因解码操作非常简便。进入http://www.jiaxuejiyin.com，填写致病基因鉴定检测申请表，不到一分钟就可以搞定。即使遇到有不明确的地方，拨打4001601189的电话，也会有非常耐心细致的解答。

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