【佳学基因检测】眼白化病和眼皮肤白化病基因检测及临床表现的多病例分析 

眼科遗传病基因检测导读：

根据眼科及皮肤病的基因检测与基因解码分析，白化病实际上是一组遗传性疾病。白化病的疾病表现是眼部色素减少或缺失，皮肤和/或毛发受累程度不同，并伴有综合征形式，例如 Hermansky-Pudlak 综合征和 Chédiak-Higashi 综合征。常染色体隐性遗传眼皮肤白化病 (OCA) 在疾病表现形式和导致疾病发生的基因序列是各不相同的。常染色体隐情眼皮肤白化病致病基因鉴定基因解码将七个基因收录入基因检测数据库中。而 X 连锁眼白化病 (OA) 仅与一个基因 GPR143 相关。眼白化病和眼皮肤白化病基因检测分析了 2017 年 11 月至 2019 年 10 月期间来自 40 个互相没有血缘关系的 44 名患者的临床检查结果和基因检测结果。36 名儿童（≤ 16岁），中位年龄为 31 个月（范围 2-186），八名成年人中位年龄为 33 岁（范围 17-39）； 52.3% (n = 23) 是男性。使用全基因组测序（WGS，n = 9）或靶向基因组（n = 31）的基因检测给出的总体诊断率为 42.5%（WGS 为 44.4% (4/9)，基因检测包的检出率为 41.9% (13/31)，致病基因减鉴定基因解码为72.3%。十七个家族已确认在 TYR (n = 9)、OCA2 (n = 4)、HPS1 (n = 1)、HPS3 (n = 1)、HPS6 (n = 1) 和 GPR143 (n = 1) 上存在突变。由于遗传力缺失等因素，白化病的分子诊断对于数据库比对方法来说仍然具有挑战性。鉴别诊断必须包括 SLC38A8 相关的中心凹发育不全和白化病的综合征形式。

白化病不同亚型的鉴别诊断基因检测

白化病包括一组罕见的遗传疾病，通常但并不总是与黑素体成熟、黑色素色素合成和黑素细胞分布受损有关。黑素细胞是神经嵴细胞，可分为皮肤（头发和皮肤）或皮肤外（眼睛和耳蜗）。在哺乳动物的眼睛中，睫状体（睫状体）的后上皮表面、虹膜的括约肌和扩张肌以及视网膜色素上皮 (RPE) 来源于神经外胚层。间充质形成虹膜和睫状体间质的结缔组织和血管。脉络膜和葡萄膜黑色素细胞以及头发和皮肤黑色素细胞是神经嵴衍生的。在胚胎发育过程中，由于黑色素生成基因的早期表达，RPE 是第一个被观察到的色素组织。黑色素以两种形式存在：真黑素（黑色或深棕色）和褐黑素（红色或黄色）。黑色素的产生是通过与酪氨酸酶相互作用将酪氨酸转化为左旋多巴而启动的。两种色素的生物合成途径在 L-DOPA 的下游发生分歧，由黑皮质素-1 受体 (MC1R) 的信号活性决定，黑皮质素-1 受体是 A 类 G 蛋白偶联受体亚组的成员，负责自然色素的变化人类。真黑素生成涉及两种黑素生成酶，即酪氨酸酶相关蛋白 1 (TYRP1) 和多巴色素互变异构酶 (DCT)，而褐黑素生成依赖于半胱氨酸。黑色素沉积在黑素体内。黑素体组成和结构的变化决定了眼睛、头发和皮肤的色素沉着程度。在眼睛中，正常的黑色素代谢在视网膜色素组织发生、视网膜神经节细胞代谢、视网膜纤维的组织和轨迹/投射中很重要。因此，黑色素生物合成受损会破坏视网膜分化和视交叉交叉的精细胚胎学过程，最终导致眼球震颤和出生时视力下降。黑色素缺失或减少的眼科表现还包括虹膜色素减退伴透照缺陷、中心凹发育不全、眼底色素减退，以及闪光和图案视觉上的视交叉错误路由（穿过视交叉以支配对侧皮质的轴突数量增加）的标志性发现诱发电位（VEP）。

眼皮肤白化病 (OCA) 是一种常染色体隐性遗传病，不同程度地影响眼睛、头发和皮肤中的所有色素组织。眼皮肤白化病的估计患病率为 20,000 人中有 1 人。由于创始人效应，例如在美国、非洲、印度和日本，OCA 的全球发病率和分布在不同人群之间差异很大。眼皮肤白化病包括八种临床亚型 OCA1-8，七种不同的基因发生突变，这些基因编码参与黑色素合成和酪氨酸积累的酶或膜转运蛋白。由酪氨酸酶 (TYR) 突变引起的 OCA1 可进一步分为 IA 型眼皮肤白化病(OMIM #203100)，其特征是由于产生无活性酶（“酪氨酸酶阴性”，完全 OCA）而完全缺乏酪氨酸酶活性，以及OCA IB 型 (OMIM #606952)，以酪氨酸酶活性降低为特征（“酪氨酸酶阳性”，部分 OCA）。 OCA1 是白种人中最常见的亚型，估计患病率为 40,000 分之一，约占全球病例的 50%。 OCA2 (OMIM #203200) 由眼皮肤白化病基因（以前称为“P”基因）突变引起，是全世界最常见的白化病形式；据估计，非洲裔美国人的患病率为万分之一，高加索人为三万分之一，而在非洲南部地区则接近三千九百分之一。 OCA3 (OMIM #203290) 在非洲种族患者中的发病率为 8500 分之一，并且与其他眼皮肤白化病亚型相比不太严重。它是由酪氨酸相关蛋白 1 (TYRP1) 的突变引起的，该蛋白编码一种酶，该酶参与从酪氨酸到真黑素的下游生物合成。 TYRP1 的突变与酪氨酸酶的早期降解和黑素体的晚期成熟有关。 OCA4 (OMIM #606574) 是由膜相关转运蛋白 (MATP) 基因 SLC45A2 的突变引起的，虽然通常不常见（估计患病率为十万分之一），但它在日本人群中更为普遍，占日本人口的 24%眼皮肤白化病案件。 OCA5 (OMIM #615312) 被映射到 4q24.OCA6 (OMIM #113750) 上的一个基因座，该基因座来自蛋白质转运蛋白基因 SLC24A5 的突变，该基因也参与黑色素合成。 OCA7 (OMIM #615179) 与 LRMDA 或 c10orf11 基因的突变有关，该基因编码富含亮氨酸的黑素细胞分化相关蛋白。OCA8 (OMIM #619165) 是由多巴色素互变异构酶 (DCT) 基因突变引起的，该基因在真黑素合成途径中催化多巴色素产生二羟基羧酸。 OCA5-8 极为罕见。

眼白化病 (OA, OMIM #300500) 是一种 X 连锁疾病，主要影响眼睛，毛发和皮肤色素沉着相对正常。据估计，每 60,000 名男性中就有 1 人患病。眼白化病是由黑色素细胞中表达的 G 蛋白偶联受体 143 (GPR143) 基因（也称为 OA1）突变引起的。 GPR143 运输到黑素体膜并通过破坏黑色素相关蛋白 (MRP) 向成熟黑素体的递送来调节黑素体基因的转录和黑素体大小。受损的 GPR143 信号导致黑素体形态发生改变，从而导致形成扩大的黑素体（“巨黑素体”）、黑素体运动性中断以及黑素细胞和 RPE 中黑素体数量的总体减少。 GPR143 位于染色体 Xp22 上。由于不同程度的裂解或随机 X 染色体失活，GPR143 突变的女性携带者表现出镶嵌现象，最具特征的发现是明亮的放射状反射（绒毡层反射）导致眼底自发荧光（FAF）成像出现“泥浆飞溅”。

综合征性眼皮肤白化病包括 Hermansky-Pudlak 综合征（血小板粘附缺陷导致容易瘀伤和严重出血）、Chédiak-Higashi 综合征（免疫缺陷导致感染风险增加、容易瘀伤和血小板减少引起的出血）和 Griscelli 综合征。这些是由一种或多种与溶酶体蛋白运输相关的基因引起的常染色体隐性遗传病。 Chédiak–Higashi 综合征 (OMIM #214500) 是由 LYST 基因的纯合子或复合杂合子突变引起的。已经报道了三种类型的 Griscelli 综合征 (GS)。 GS1 (OMIM #214450) 是由 MYO5A 基因的纯合突变引起的，导致黑色素减少症、原发性神经损伤但无免疫损伤和噬血细胞综合征。 GS2 (OMIM #607624) 由 RAB27A 突变引起，与免疫损伤有关。 GS3 (OMIM #609227) 可由 MLPH 或 MYO5A 突变引起；它的特点是没有神经或免疫损伤的黑色素减少症。

Hermansky–Pudlak 综合征 (HPS) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，溶酶体相关细胞器 (LRO) 合成受损，全球发病率估计为每 1,000,000 人中有 1 到 9 人。由于创始人效应，每个亚型的流行率可能因人群而异。 HPS 包括一组 11 种多系统疾病，HPS1-11，其特征是眼皮肤白化病和出血素质（继发于受损的血小板聚集）、免疫缺陷（中性粒细胞减少症）、肺纤维化和/或炎症性肠病。 HPS1-11的致病基因：HPS1（HPS1）、HPS2（AP3B1）、HPS3（HPS3）、HPS4（HPS4）、HPS5（HPS5）、HPS6（HPS6）、HPS7（DTNBP1或BLOC1S8）、HPS8（BLOC1S3）、 HPS9 (BLOC1S6)、HPS10 (AP3D1) 和最近报道的 HPS11 (BLOC1S5)。尽管通常很少见，但排除综合征性眼皮肤白化病很重要，因为某些全身性关联可能会在生命后期出现并带来显着的发病率和死亡率。

尽管眼白化病和眼皮肤白化病是不同类型的遗传病，但眼皮肤白化病在表型上是异质的并且可能与眼白化病重叠。仅根据临床表型区分两者可能具有一定的困难。重要的是要注意，可能无法可靠地识别和编码细微的色素沉着不足，尤其是在具有轻度复杂血统的个体中。此外，白化病与其他病症之间的大量表型重叠，例如由 SLC38A8 突变引起的中心凹发育不全 2（FVH2，OMIM #609218，也称为中心凹发育不全 2、视神经交叉缺陷和眼前节发育不全 (FHONDA) 综合征）也可能混淆诊断。因此，在建立明确诊断之前，应寻求分子确认并将其与临床发现相关联。眼白化病和眼皮肤白化病基因检测及临床表现的多病例分析研究的目的是描述一组连续 44 名疑似白化病患者就诊于眼遗传学服务的表型和基因型谱。

本文关键词：

· · 眼白化病,眼皮白化病,亚型,综合征性,基因 · ·