【眼科遗传病】结晶样视网膜变性基因解码、基因检测

眼科基因检测导读：

结晶样视网膜变性 （Bietti crystalline corneoretinal dystrophy，BCD）是一种相对罕见的视网膜变性眼科遗传病，由佳学基因提供基因解码，并成为各地基因检测的依据。该病又叫做比埃蒂晶体角质视网膜营养不良，比埃蒂晶体营养不良，比埃蒂角膜缘变性伴角膜缘营养不良，比埃蒂晶体视网膜病变，比埃蒂晶体角质视网膜营养不良，比埃蒂晶体营养不良，晶体视网膜病变 。晶体视网膜变性。该病的基因检测项目属于眼科遗传病基因检测是。患者的典型改变为黄白色闪光结晶样物质沉积于视网膜，伴有视网膜色素上皮和脉络膜萎缩，部分患者近角膜缘部角膜基质浅层也可见到沉积的结晶。佳学基因根据全国三甲医院的送检结果测算，中国人群中致病基因突变频率为0.005，群体患病率为1/24000。 无性别差异。Bietti晶状角膜视网膜营养不良（BCD）是一种常染色体隐性遗传的视网膜营养不良疾病，由CY**V2基因的突变引起，通常在生命的第五或第六个十年逐渐发展至合法失明。在佳学基因的一个病例中，发现两个女性兄妹中有BCD的CYP4V2复合杂合突变，但没有主观症状。通过目标序列捕获阵列技术筛查了381个与视网膜疾病相关的致病基因，并通过Sanger测序确认，发现了CYP4V2基因中的两个复合杂合突变。其中一个是错义突变c.1198C>T（p.R400C），另一个是移码突变c.802-8_810delinsGC（p.V268_E329del）。光学相干断层扫描（OCT）显示黄斑区域缺乏椭圆区，电生理图（ERG）显示锥细胞和杆细胞反应差。CYP4V2基因的复合杂合突变与BCD相关。致病基因鉴定基因解码通过对BCD患者进行基因诊断，扩展了我们对异质表型和基因型的认识。

什么样的人应当做结晶样视网膜变性基因解码、基因检测？

多数患者20-40岁发病，双眼同时发病。临床表现为进行性视力下降，或夜盲，或两者兼有。亦有无自觉症状，因眼底检查才被发现者。色觉早期正常，晚期可有红绿色盲或全色盲。临床上主要分为局限性或弥漫性两种类型 ：局限性：视网膜病变主要局限于后极部，病人常表现为旁中心暗点；弥漫性：表现为广泛性RPE病变和色素沉积，病人常表现为周边视野缺损、中心视力下降和ERG改变。

结晶样视网膜变性的临床基因检测、基因解码前后的临床检测指标

裂隙灯显微镜检查：少数（约三分之一）病例在角膜缘浅层基质内可见到结晶样、黄白色、细小点状沉着物。

眼底检查：

早期：视网膜后极部散布有黄色、结晶样、圆形细小或不规则形较大的闪辉亮点。多数结晶样病变位于视网膜RPE细胞层，部分病变位于神经视网膜内。

进展期：随着病情进展，视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管逐渐萎缩，此期萎缩区外可见骨细胞样或不规则形色素沉着，萎缩区内结晶样物质很少存在，可见暴露的脉络膜大血管。

晚期：广泛的视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管萎缩，偶见结晶样沉积。

视乳头和视网膜血管早期正常，晚期出现视神经萎缩和视网膜动脉变细。

Yuzawa et al.将BCD临床分为3期 （Yuzawa M et al., 1986）：

第一期：后极部RPE细胞萎缩，伴细小、均匀、白色的结晶沉积；

第二期：RPE萎缩区扩大，后极部RPE萎缩区内可见脉络膜毛细血管萎缩；

第三期：RPE 和脉络膜毛细血管广泛萎缩。

结晶样视网膜变性的临床基因检测、基因解码的临床辅助检查

色觉：病变累及黄斑区，可伴有色觉异常。

视野：萎缩区范围内视野缺损。局灶性萎缩多表现为中心暗点，弥漫性萎缩以周边视野缺损为主。

ERG：根据病变程度，ERG可表现为轻度异常、中度异常、重度异常甚至无波形。当视网膜色素上皮细胞和脉络膜毛细血管层受累后，ERG和视野会发生相应的改变。亦见RPE和脉络膜毛细血管萎缩，但ERG显示正常的个案报道。

FFA：病变早期可见后极部透见荧光，结晶样沉积造成荧光遮挡；随着病情进展，视网膜色素上皮萎缩区可见窗样透见荧光；在视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管萎缩区则显示弥漫性低荧光和脉络膜大血管暴露。

Mataftsi A 等人将BCD FFA 影像分为以下三级（Mataftsi A et al., 2004）：

早期：后极部和中-周边部视网膜可见弥漫性RPE改变（椒盐样）伴弥漫性小或中等大小低荧光点（对应于RPE色素改变或脉络膜毛细血管充盈缺损）；

进展期：后极部和中-周边部视网膜可见广泛的RPE-脉络膜毛细血管复合体萎缩，视乳头周边部和黄斑部保存较好；

严重期：后极部完全萎缩。

临床上如何区分结晶样视网膜变性与其他具有类似部分类似临床表征的疾病

病变晚期患者出现严重的视力丧失、广泛的视网膜脉络膜萎缩、结晶样病变减少、ERG无波形等，需要与无脉络膜症和视网膜色素变性相鉴别。

结晶样视网膜变性的致病基因鉴定基因解码

佳学基因采用基因解码技术，解码了结晶样视网膜变性的发病原因。比埃蒂晶体营养不良是由CY**V2基因突变引起的。这个基因在人体内指导合成造细胞色素P450酶家族成员的。这些酶参与细胞内各种分子和化学物质的形成和分解。CY**V2酶参与了一个称为脂肪酸氧化的多步骤过程，在这个过程中，脂质被分解并转化为能量。CY**V2基因突变导致Bietti晶体营养不良损害或消除这种酶的功能，并被认为影响脂质分解。然而，目前尚不清楚它们是如何导致Bietti晶体营养不良的具体症状和体征的。基因解码揭示，由于不同基因的相互作用，具有相同CYP4V2基因突变的个体之间症状和体征的严重程度有显著差异。同时，需要指出的是尽管80%的病人是由CY**V2基因突变引起的，其他基因突变也可导致结晶样视网膜变性的发生。对这些致病基因的发生，不能采用基因检测而应当采用基因解码的方法。

结晶样视网膜变性的致病基因鉴定基因解码、基因检测采用什么样品？

根据佳学基因的不同基因解码、检测项目的样品采集指南，结晶样视网膜变性的致病基因鉴定基因解码应当采用3-5ml抗凝静脉血。最有效果的做法是将患者和患者的生物学双亲同时送检。这样检测的结果最准确，也最划算。

在佳学基因从所从事的眼科致病基因鉴定分析中，所有患者中检测到了CYP4V2基因变异。在所有12名患者中共鉴定8个变异，其中最常见的是c.802–8_810del17bpinsGC。BCD的发病年龄范围为12至44岁，大多数患者最初的症状主要是视力下降或夜盲症。所有患者中均观察到角膜结晶沉积物，不仅在角膜上皮和近睫状的浅层基质中发现，还在角膜内皮中发现。光学相干断层扫描（OCT）显示，所有患者的RPE萎缩，十名患者出现外层视网膜管状结构，四名患者出现黄斑水肿，三名患者出现黄斑裂孔，其中一例伴有视网膜脱离，并且一名患者出现脉络膜新生血管。