【佳学基因检测】肾脏细胞癌发生的原因:基因突变进区域进化
在透明细胞肾细胞癌ccRCC中，VHL抑癌基因是最常突变的基因，其通过遗传（点突变、indels和3p25缺失）和/或表观遗传（启动子甲基化）机制的完全缺失构成了最早的体细胞致病基因突变的发生。VHL是E3连接酶复合物的底物识别成分，泛素化HIF-1α和HIF-2α以进行蛋白酶体介导的降解。因此，VHL的缺失导致HIF蛋白的异常积累，尽管存在充分氧化的组织微环境，这反过来导致调节血管生成的HIF靶基因的不受控制的激活，糖酵解和凋亡。因此，人类透明细胞肾细胞ccRCC肿瘤富含脂质和糖原，并高度血管化，这就是为什么主要抑制VEGF及其受体VEGFR的药物是转移性ccRCC的有效治疗方法的基础。然而，单独VHL缺失不足以诱导透明细胞肾细胞癌ccRCC，这一点可以从携带VHL种系突变的个体发展成透明细胞肾细胞癌的潜伏期>30年，这也可以从小鼠VHL缺失无法诱导ccRCC中得到证明。这些结果表明，透明肾细胞肾癌ccRCC的发展可能需要额外的遗传和/或表观遗传事件。
ccRCC中VHL失活及其在靶向治疗中的意义
VHL缺失是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）最常见的遗传特征。其缺失减轻了细胞对缺氧诱导因子（HIF）的负调节，这导致HIF靶基因表达增加，并随之改变细胞代谢和信号，从而提高细胞存活率。例如，血管内皮生长因子（VEGF）表达的增加与肿瘤微环境中内皮细胞中生长因子受体信号的增加（包括成纤维细胞生长因子（FGF）和肝细胞生长因子）一致，增加了血管生成。总之，这些变化为治疗药物提供了靶点，以阻止肿瘤生长，如图所示。FGFR，FGF受体VEGFR，VEGF；TSC,结节性硬化症综合征；PI3K，磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶；AKT,α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；Rheb，GTP结合蛋白Rheb；mTORC1、mTOR复合物1；mTORC2、mTOR复合物2；S6K1，核糖体蛋白S6激酶；4EBP1，真核翻译起始因子4E结合蛋白1；HRE，HIF响应元件；MET,肝细胞生长因子受体。
为了识别这些事件，已经开展了大规模的癌症基因组项目，并发现了透明细胞肾细胞ccRCC的几种新的普遍突变，包括PBRM1（占肿瘤样本的29-41%）、SETD2（8-12%）、BAP1（6-10%）、KDM5C（4-7%）和MTOR（5-6%）。有趣的是，PBRM1、SETD2和BAP1编码染色质和组蛋白调节蛋白，位于3p21位点，作为肿瘤抑癌基因而发挥作用。由于VHL位于3p25，3号染色体短臂（3p）的单拷贝缺失将导致这四个肿瘤抑制基因的单倍体不足，这证实了3p缺失（即杂合性缺失）几乎是透明细胞肾细胞癌ccRCC中的一个普遍事件，并构成早期致癌性基因突变事件。相反，透明细胞肾细胞癌ccRCC中的MTOR突变通常是错义和功能性激活，这可以解释MTOR途径抑制剂（包括依维莫司和替西罗莫司）有效的原因。
不同的单个突变及其相互作用如何影响透明细胞癌ccRCC的发病机制及其作为预后或预测性生物标志物的价值尚不清楚。然而，一些研究已经证明了有趣的临床相关性，值得进一步验证。由于VHL失活是透明细胞肾细胞癌ccRCC的基础事件，其突变状态对临床结果没有影响，而与疾病进展相关的突变，如PBRM1、SETD2和BAP1以及KDM5C（也参与染色质修饰）被证明与侵袭性临床特征相关。携带PBRM1突变的小肾肿块与III期病理特征相关（即肾外生长，但不延伸至Gerota筋膜），而BAP1突变与较大的肿瘤体积、较高的Fuhrman核分级（大核，核仁突出）和较差的癌症特异性生存率相关。有趣的是，BAP1和PBRM170或KDM5C20的突变似乎在透明细胞肾细胞癌ccRCC中相互排斥地发生，提供了ccRCC的分子亚类分类标准。此外，位于Xp的KDM5C突变。主要在男性患者中检测到，并与舒尼替尼的长期疗效相关；SETD2突变与无复发生存率降低相关。
肿瘤异质性与肿瘤演变
正如Nowell 40年前首次描述的81，肿瘤内的遗传多样性被认为提供了选择可以发挥作用的基质，使肿瘤能够在癌症自然史期间适应新的微环境压力和代谢需求（图4A）。这种遗传多样性在ccRCC中已被广泛研究。例如，在对四名患有多发肿瘤的ccRCC患者进行的一项研究中，进行了多区域遗传分析，发现VHL突变和3p杂合性缺失是所有区域样本17中普遍存在的事件。相比之下，常见的驱动因素事件，如SETD2、PBRM1、MTOR、PIK3CA、，PTEN和KDM5C突变在原发性肿瘤和转移部位中存在异质性-在某些区域，但在其他区域不存在。这样的遗传特征可以构建肿瘤系统发育，进化树的“主干”描述了在每个肿瘤细胞中存在的最近共同祖先（MRCA）中发现的突变分支突变在一些亚克隆中发现，但在其他亚克隆中未发现；这些突变可能在整个肿瘤区域分布，在原发肿瘤内占据不同的区域生态位，或在疾病的原发和转移部位之间占据不同的生态位。
