【佳学基因检测】心肾系统罕见病黏多糖贮积症基因检测

罕见病基因检测导读：

发现溶酶体以及它们在细胞生物学和人类疾病中的作用，标志着黏多糖贮积症（MPS）历史上的重大转折。类似于许多其他溶酶体贮积症（LSD），这些疾病的病理生理学被认为是由于溶酶体降解功能受阻而引起的。因此，MPS的表现被视为溶酶体无法降解的黏多糖（也称为糖胺聚糖，GAG）直接导致的后果。现在，许多其他溶酶体贮积症（LSD）被认为同时影响多种细胞通路和信号级联，每一种通路和信号级联都可能导致疾病的病理生理学和临床表现。

黏多糖贮积症（MPS）是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，其原因是由于降解糖胺聚糖（又称为酸性黏多糖，GAGs）的酶缺乏所致。无法完全降解的黏多糖在溶酶体中积聚，可能导致面容异常、神经系统受损、骨骼畸形、肝脾肿大、心脏病变、以及角膜混浊等症状。

如何准确、快速诊断是否是粘多糖贮积症？

黏多糖贮积症共分为 7 型（表 1），涉及 11 个基因编码的11 种溶酶体酶，除 MPSⅡ型为 X 连锁遗传外，其余皆属常染色体隐性遗传。所有黏多糖贮积症的酶学分析是该病诊断的金标准。

黏多糖贮积症的酶学分析和基因检测

黏多糖贮积症的酶学分析和基因检测是确定该疾病类型和确诊的关键步骤之一。通过酶学分析，可以评估溶酶体中特定酶的活性水平，从而确定患者是否存在酶缺乏或功能异常。基因检测则是通过分析患者的DNA来确定是否存在与黏多糖贮积症相关的基因突变或变异。这些检测方法的结合可以帮助医生做出准确的诊断，并指导后续的治疗和管理计划。

在酶学分析中，通常会使用各种体外酶活性测定方法，通过测量患者的生物样本中特定酶的活性水平来评估溶酶体功能。这些方法可能包括直接测量酶活性的化学反应、使用底物来检测酶的反应产物、以及利用特定染色剂或荧光标记来观察酶的活性。

而基因检测则涉及对患者的DNA进行分析，以确定是否存在与黏多糖贮积症相关的基因变异。这通常涉及PCR扩增、DNA测序等技术，可以检测出导致该疾病的遗传突变，如α-L-岩藻糖苷酶、α-N-乙酰-葡糖苷酶等酶基因的突变。

综合酶学分析和基因检测的结果，可以帮助医生确定患者的黏多糖贮积症类型和严重程度，为个体化的治疗方案提供重要信息。

基因检测比酶学分析在诊断黏多糖贮积症具有哪些更准确、更具操作性的特点？

基因检测和酶学分析在诊断黏多糖贮积症方面各有其独特的优势和特点，但基因检测相对于酶学分析在某些方面更准确、更具操作性：

准确性： 基因检测可以直接检测患者的DNA，确定是否存在与黏多糖贮积症相关的基因变异。这种方法可以提供确切的遗传信息，因此在确定疾病类型和预测患者携带的变异的功能影响方面更为准确。

遗传咨询： 基因检测可以为家族遗传咨询提供更详细的信息。通过确定患者的基因变异，可以帮助家庭成员进行遗传咨询，了解他们是否有携带相同基因变异的风险。

操作性： 基因检测通常可以通过血液样本或口腔拭子等非侵入性的方式进行，相对较为简便和容易操作。相比之下，酶学分析可能需要获取组织样本（如皮肤活检），且操作复杂度较高。

灵敏度： 基因检测可以检测出患者的携带率，即使在疾病尚未表现出明显症状的早期阶段，也能发现潜在的基因突变。这有助于早期诊断和治疗干预。

尽管基因检测具有这些优势，但在实际临床中，酶学分析仍然是诊断黏多糖贮积症的重要方法之一。综合利用这两种方法可以提高诊断的准确性和全面性。

表1：粘多糖贮积症的分型

黏多糖贮积症患病率约为 1/100 000，亚洲人群中 MPS II 患者最多，佳学基因检测进行了大量的该病的基因检测，积累力气哦大样本流行病学数据。

黏多糖贮积症临床表现

1.黏多糖贮积症Ⅰ型典型患者出生时正常。于6个月～1岁面容逐渐变丑，面中部变扁、鼻梁增宽、角膜混浊、耳聋、头大、前后径长，前额突出，关节僵硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等。常于2～5岁出现心脏瓣膜增厚、心肌病或充血性心力衰竭。5岁出现肝脾大。精神运动发育落后。一般存活至10岁左右。多死于心衰和肺炎。

MPSⅠ型轻型患者5岁以后出现症状，轻度面容粗陋、角膜混浊和手足关节僵硬。智力正常，寿命相对较长。

临床症状在各亚型之间有互相重叠，但生化检查结果在各型之间无显著差异。

2.黏多糖贮积症Ⅱ型此型为X连锁隐性遗传病。绝大多数患者为男性，极少数女性携带者发病。主要临床表现为面容粗陋、身材矮小、爪形手、头大（有或无脑积水）、巨舌症、声音嘶哑、肝脾大、脐疝或腹股沟疝、耳聋、腕管综合征和脊髓压迫，无角膜混浊。重型患者于2岁内发病，智力低下，有破坏性行为，严重的神经系统症状，呼吸系统通气障碍和心血管系统病变可导致重型患者于10～20岁死亡。轻型患者智力正常，病情进展缓慢。

3.黏多糖贮积症Ⅲ型黏多糖贮积症Ⅲ型根据致病基因和酶缺陷不同分为A、B、C及D4种亚型。临床表现相同，主要表现为严重智力发育落后。6岁以后面容轻度粗陋。无角膜混浊，身高正常。X线骨骼改变较轻。后期可出现关节僵硬、肝脾大和癫痫。

4.黏多糖贮积症Ⅳ型黏多糖贮积症Ⅳ型分为A和B亚型。临床表现相同，在儿童期发病的患者表型严重且病情发展快速，晚发的患者病情发展相对缓慢。患儿刚出生时表现正常，通常在出生后1～3岁开始出现临床症状，主要影响骨骼的发育，造成短躯干侏儒，智力正常。首先出现脊柱后凸和鸡胸，渐加重致明显的短躯干、颈短和肋缘外翻，伴双手关节韧带松弛，膝外翻，角膜混浊，牙齿稀疏，牙釉质薄，耳聋（神经性或混合性），进行性运动能力减低。部分患者有心瓣膜病。严重骨骼畸形可致心肺功能减低和脊髓压迫等。

5.黏多糖贮积症Ⅵ型临床表现与MPSⅠ型相似，不同之处是患者智力正常。

6.黏多糖贮积症Ⅶ型临床表现轻重不同，重者可表现为严重胎儿水肿，轻者表现为轻度脊柱骨骺发育不良。典型患者表现为肝脾大，骨骼异常，面容特殊，不同程度智力落后。

表2 黏多糖贮积症各型的临床表现

在进行黏多糖贮积症基因检测时，还需要什么辅助检查？

1.骨骼X线检查

（1）肋骨：近脊柱端干骺端增宽呈“括弧状”，远端肋骨明显增宽呈“飘带状”，锁骨增宽。

（2）椎体：第2颈椎齿状突发育不良，胸腰椎后侧凸畸形，椎体形状扁平、不规则或前缘鸟喙状异常。

（3）骨盆：髋臼浅，髋外翻，股骨头发育不良。

（4）长骨：骨干变短、不规则，远端增宽，骨髓腔增宽。

（5）双手：掌骨近端呈子弹头状，尺桡骨远端呈“V”形。

（6）头颅：颅骨增厚，舟状头，蝶鞍J形。

2.头颅CT/MRI

典型表现为脑实质多发囊状改变，其他包括脑室增宽和脑积水等。

3.心电图改变

包括心动过速，心肌肥厚，心律失常等。

4.超声心动图

可见瓣膜病变（依次为二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣和肺动脉瓣），心肌肥厚，晚期见充血性心力衰竭等。

5.尿黏多糖电泳分析

尿黏多糖电泳可以检出硫酸类肝素（HS）、硫酸皮肤素（DS）和硫酸角质素（KS）条带。黏多糖贮积症Ⅱ型患者出现异常硫酸类肝素（HS）及硫酸皮肤素（DS）条带。黏多糖贮积症Ⅳ型患者硫酸角质素（KS）阳性。

6.眼科

检查不同程度的角膜混浊。

7.酶活性测定

当白细胞或血浆中相应的黏多糖贮积症酶活性明显降低或缺乏时（表1），有确诊意义。

8.基因分析

IDS检出一个致病突变可确诊MPSⅡ型。其他任何一个常染色体隐性遗传黏多糖贮积症致病基因检出2个等位基因致病突变时有确诊意义。建议所有基因诊断的患者，进一步行相应的酶活性测定以支持基因诊断。

黏多糖贮积症诊断

黏多糖贮积症的诊断依靠临床表现、实验室检查、酶活性测定和相应的基因分析。

1.如果患者出生时正常，渐出现面容特殊，关节僵硬，爪形手时，X线检查见肋骨飘带，椎体前缘鸟喙状改变等，提示黏多糖贮积症Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅵ型或Ⅶ型的可能，进一步行相关酶活性测定或基因突变分析可以鉴别。

2.如果患者出生时正常，渐出现鸡胸和脊柱后侧凸，进行性加重伴双膝外翻，双手腕关节下垂等，提示黏多糖贮积症Ⅳ型的可能性，进一步行酶活性测定或基因突变分析可以确诊。

3.如果患者出生正常，渐出现智力发育落后，多动，有攻击行为等，要考虑黏多糖贮积症Ⅲ型的可能，进一步行酶活性测定或基因突变分析可以确诊。

黏多糖贮积症鉴别诊断

1.需要与MPSⅠ、MPSⅡ和MPSⅥ鉴别的疾病主要包括黏脂贮积症Ⅱ、黏脂贮积症Ⅲ和多种硫酸酯酶缺乏症等。黏脂贮积症Ⅱ型（Ⅰ-celldisease），是由于GNPTAB基因突变所致的常染色体隐性遗传病。与黏多糖贮积症Ⅱ型患儿相比，患者起病更早、更重，1岁之前即有面容特殊，关节僵硬，爪形手，牙龈增生明显，智力落后严重，大多数有身材矮小，常因心脏受累致心衰，于学龄前期死亡。黏脂贮积症Ⅱ型患者头不大，尿黏多糖电泳分析正常，确诊有待于酶活性测定或基因突变分析。

2.需要与MPSⅣ和MPSⅦ鉴别的疾病主要包括先天性脊柱骨骺干骺端发育不良的各种疾病。脊柱骨骺干骺端发育不良为一组由于基因突变所致的先天性骨骼发育不良性疾病。主要包括COL2A1基因突变导致的常染色体显性遗传性先天性脊柱骨骺发育不良，TRAPPC2基因突变所致的X连锁迟发型脊柱骨骺发育不良，TRPV4基因突变所致的常染色体显性遗传性脊柱干骺端发育不良等。临床表现和X线检查均有相似之处，但是，黏多糖贮积症ⅣA型患者在骨骼之外的表现，尤其是角膜混浊、心脏病变、听力损害等，都有助于鉴别。而且，家族史也能提供一定的鉴别诊断线索，黏多糖贮积症ⅣA型是常染色体隐性遗传病，在一个家系中几乎不会出现两代人患同样疾病的现象。而其他3种疾病，都有可能见到两代人患同种疾病的可能。最后确诊有赖于尿黏多糖分析，酶活性测定和基因突变检测。

3.需要与MPSⅢ鉴别的疾病包括所有儿童期起病进行性神经系统受累的非感染性疾病。

黏多糖贮积症治疗

1.对症治疗主要针对呼吸及心血管系统合并症、耳聋、脑积水、外科矫正和康复等，改善生活质量。

（1）眼睛：定期检查眼底，及早发现视神经病变。

（2）听力：扁桃体和腺样体切除可以减轻上呼吸道梗阻。咽鼓管置管术可改善听力，必要时使用助听器。

（3）骨骼异常：物理治疗和康复锻炼可以一定程度地改善关节僵硬。定期骨科随诊脊柱和关节状况，必要时支架治疗减轻脊柱侧弯。关节严重畸形时可行关节置换术以改善功能。腕管综合征可行外科减压手术治疗。存在第2颈椎齿状突发育不全伴上颈椎稳定性差时，应行上颈椎减压和融合术。在生长板未闭合之前，下肢轻中度膝外翻可行局部骨骼生长板切开调整术（growth modulation/guided growth）或线性对位骨切开术。

（4）心脏：定期心脏超声检查，及早发现心脏瓣膜和心肌病变。心脏瓣膜受累时可常规用抗生素预防细菌性心内膜炎。瓣膜严重病变时可行瓣膜置换以避免严重的心脏反流造成心衰。

（5）其他：发生睡眠呼吸暂停时，可用简易呼吸器持续终末正压治疗。脑积水可行分流术治疗。2.酶替代治疗国外已上市的药物包括针对MPSⅠ（aldurazyme），MPSⅡ（hunterase和elaprase），MPSⅣA（vimizim），MPSⅥ（naglazyme）和MPSⅦ（mepseⅦ）。

3.其他实验阶段的药物包括小分子、基因、鞘内酶替代、融合蛋白、基因组编辑治疗等。

4.骨髓移植/造血干细胞移植目前推荐用于MPSⅠ，Ⅱ和Ⅵ型，建议早期治疗。

5.手术风险由于患者寰枢关节发育不良，在行气管插管时，要避免头过仰造成意外。由于患者气道和声门相对狭窄，应注意气管插管型号的选择和术中气道的维持。

6.遗传咨询黏多糖贮积症除Ⅱ型外，均为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％，黏多糖贮积症除Ⅱ型为X连锁遗传病，先证者同胞的患病风险决定于其母亲的携带状态。如果母亲为突变携带者，子代的风险为50％。遗传到突变的男性为患者，女性为携带者，女性携带者有少于10％的可能性会发病。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

诊疗流程（图1）

图 1 黏多糖贮积症诊疗流程