【佳学基因检测】常见变异型免疫缺陷基因检测

 

遗传病、罕见病基因检测导读

根据北京基因检测机构构免疫缺陷基因检测项目介绍：常见变异型免疫缺陷病是一种以 B 细胞功能缺陷导致免疫球蛋白生成受损为特征的疾病。它在临床上具有异性表现，如反复感染、慢性肺病、自身免疫性疾病、胃肠道疾病或恶性肿瘤风险增加。佳学基因检测已经确定了一些遗传缺陷，但并不是所有的常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 的现在都能找到基因方面的原因。

常见变异型免疫缺陷病基因检测的科普知识介绍

• 确定常见变异型免疫缺陷病的病理生理学。

• 介绍常见变异型免疫缺陷病的评估，尤其是避免延误诊断。

• 介绍可用于常见变异型免疫缺陷病的治疗和管理方案。

• 引入跨专业团队战略，以改善护理协调和沟通，以改善短期和长期结果。

 

常见变异型免疫缺陷病基因检测简介

常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 的临床表现和缺陷类型各不相同。它是一种原发性体液免疫缺陷病，其特征是尽管有足够数量的 B 细胞，血清免疫球蛋白 G (IgG) 和免疫球蛋白 A (IgA) 或免疫球蛋白 M (IgM) 水平降低、反复窦肺感染、自身免疫性疾病、肉芽肿性疾病、恶性肿瘤风险增加和抗体反应受损。

常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 是全世界最常见的症状性原发性免疫缺陷病。它不是一种疾病，而是各种遗传缺陷（几乎都是特定的分子缺陷，原因尚不明）导致的低丙种球蛋白血症综合征的集合， 之所以命名为“变量”，是因为其异质性的临床表现。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 的致病基因解码：基因检测的科学依据

尽管进行了四十多年的基因解码研究，但常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 的主要原因仍然未知。可能是环境和遗传因素都有参与：大约 20% 的常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 患者的一级家庭成员患有选择性 IgA 缺陷；虽然具体的环境因素尚不清楚，但据信常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 中的遗传影响会导致固有 B 细胞缺陷（CD19 突变引起的CD19缺陷； 16p11.2）、固有 T 细胞缺陷（ICOS 突变引起的ICOS缺陷； 2q33）和 TNF 受体突变（TACI 缺陷或 BAFFR 缺陷由TNFRSF13B 和 TNFRSF13C突变分别引起; 17p11.2 和 22q13.1-q13.31）。报告的其他单基因缺陷包括 MSH5、CD81 和 CD20 缺陷；然而，常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 可以在没有已知遗传缺陷的情况下存在。

没有可观察到的、清晰的继承模式。已经报道了不同的​​遗传模式，例如具有可变外显率的常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁形式。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)基因检测的大数据分析

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)影响大约 25000 人中的 1 人，在北欧患病率更高。它通常在青春期后，大多数在 20 到 45 岁之间才能被诊断出来。在男性和女性之间没有发病率的差异。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)致病原因解码

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)的临床变异性表明，多种免疫调节缺陷可导致低丙种球蛋白血症的最终共同途径。

存在许多免疫系统异常的研究结果，其中最常见的是有缺陷的抗体形成。因此，体液和细胞介导的淋巴细胞反应受到影响，一些患者的 T 细胞帮助 B 细胞的能力和/或 B 细胞对 T 细胞帮助的反应可能存在缺陷 ：

• B 细胞异常：大多数患者的 B 细胞数量正常，但其中许多患者能够产生免疫球蛋白同种型的同种型转换记忆 B 细胞的百分比降低，这对抗体反应回忆至关重要。骨髓中出现的异常包括异常基因重排、V 基因替换减少、初始 B 细胞库多样性降低、体细胞超突变受损以及未突变 B 细胞克隆的异常扩增。

  • Toll 样受体信号传导： B 细胞成熟存在缺陷，Toll 样受体 7 和 9（TLR7 和 TLR9）的作用因未知机制而受损。B 细胞和浆细胞样树突状细胞中 TLR7 和 TLR9 的信号缺陷以及 IFN-α 缺陷会损害 B 细胞功能并阻止 TLR 介导的体内体液免疫增强。病毒 RNA 与 TLR7 的结合或细菌 DNA 与 TLR9 的结合导致 B 细胞活化、细胞因子分泌、增殖和存活；在常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 中，这些刺激功能的丧失可能导致上述 B 细胞缺陷。

  • 记忆 B 细胞：确定同种型转换记忆 B 细胞的数量最为重要，因为它提供了有关 B 细胞不成熟的信息，与骨髓中浆细胞的数量有关，并提供了有关可能的临床结果的信息. 各种研究试图根据同种型转换记忆 B 细胞的数量对常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 患者进行分类：

    • 转换 CD27+IgM-IgD- 记忆 B 细胞的患者脾肿大和自身免疫性血细胞减少症的患病率更高。这为常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 患者提出了一种快速可靠的新分类方法，可对类别转换记忆和未成熟 B 细胞进行流式细胞术定量。

    • 某些疾病在记忆 B 细胞计数最低的患者中更为普遍（脾肿大、淋巴增殖、肉芽肿病）。

    • 较低水平的 IgM 记忆 B 细胞与慢性肺病（支气管扩张）有关。

    • 研究已经确定，一些患者的转换记忆 B 细胞的百分比会随着时间的推移而发生变化。基于这些发现，建议在诊断后必须多次评估免疫学特征。

  • 减少 T 淋巴细胞对有丝分裂原和抗原的增殖，减少 T 调节细胞，T 细胞受体切除环表明胸腺调节失调，T 细胞受体信号转导缺陷。

  • CD4+ 细胞计数减少或 CD8+ 细胞计数增加，从而改变 CD4/CD8 比率。CD26 和 CD30 水平升高（最后一个与脾肿大和恶性肿瘤相关）。

  • 树突状细胞分泌白介素 12 的能力较小。

  • 胃肠道和骨髓中有一滴浆细胞。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)发病过程及身体变化

佳学基因检测描述了常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 的五种临床表型。大约 80% 的患者只有这些表型中的一种，而 12.6% 的患者有两种的标准：

• 无并发症（患者通常仅遭受感染）

• 自身免疫

• 多克隆淋巴细胞浸润（这包括淋巴样间质性肺炎、不明原因的肉芽肿、不明原因的肝肿大和/或脾肿大，以及淋巴结肿大）

• 肠病（活检证实固有层和上皮间粘液中的淋巴细胞浸润伴有绒毛萎缩）

• 淋巴恶性肿瘤

对于任何新诊断为常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 的患者，在评估临床表现时必须考虑两种并发症：感染性和非感染性。

患者在发病时或终生可能出现以下临床表现：

• 感染：流感嗜血杆菌、链球菌、卡他莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌等常见微生物；和不常见的生物体，如卡氏肺囊虫和肺炎支原体：

  • 可反复发作并导致支气管扩张的鼻肺感染：肺炎、支气管炎、鼻窦炎

  • 耳炎

  • 结膜炎

  • 化脓性关节炎

  • 细菌性脑膜炎

  • 败血症

  • 皮肤感染

• 肺部疾病

  • 阻塞性肺病，通常是由于支气管扩张（导致慢性咳痰和呼吸困难，尤其是发作时）

  • 限制性肺病：通常由弥漫性间质性肺病或机化性肺炎引起

  • 原发性恶性肿瘤（淋巴瘤）或转移性胃癌

  • 肉芽肿病：表现为实质结节和/或磨玻璃异常

• 自身免疫性疾病（血液病是最常见的自身免疫形式，患病率约为 20%）：          

• 免疫性血小板减少症（10% 至 12%）

• Coombs 阳性自身免疫性溶血性贫血（5% 至 7%）

• 埃文斯综合征

• 其他：

  • 类风湿性关节炎：1% 到 10% 的患者 - 通常，由于缺乏抗体产生，抗核抗体或类风湿因子呈阴性。

  • 系统性红斑狼疮 (SLE)：一种非常罕见的发现（不到 1% 的患者），但奇怪的是，由于几乎 70% 的患者中 B 细胞或功能性抗体的丢失，倾向于临床缓解。另一方面，这表明这两个关联之间涉及的机制不止一个，有报道称低丙种球蛋白血症发生后系统性红斑狼疮恶化。

  • 干燥综合征、干燥综合征、自身免疫性甲状腺炎、白斑

• 胃肠道 (GI) 感染和其他胃肠道疾病

  • 由贾第鞭毛虫病、艰难梭菌感染、细菌性小肠结肠炎、CMV（巨细胞病毒）结肠炎、幽门螺杆菌感染引起的持续性腹泻和吸收不良

  • 由其他感染和自身免疫（炎症性结肠炎）引起的严重腹泻

  • 炎症性肠样疾病、腹泻样疾病、恶性贫血（10% 的患者）、蛋白丢失性肠病

  • 恶性肿瘤（CVID 患者患胃癌的风险几乎高出 50 倍）

  • 肝病

• 皮肤病学表现

  • 斑秃或全身脱发

  • 特应性皮炎

  • 皮肤血管炎（包括结节性多动脉炎）

这些患者的体格检查可能正常。但是，可能会出现慢性疾病的体征和症状，例如：

• 慢性鼻窦炎引起的鼻塞。

• 复发性中耳炎在鼓膜留下疤痕

• 淋巴系统恶性肿瘤导致的体重减轻、夜间发热和出汗（B 症状）

• 杵状指、慢性咳痰和慢性肺部疾病引起的呼吸困难

• 淋巴结肿大、脾肿大、关节炎、结膜炎、鹅口疮等。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)基因检测所需的临床检查

如果患者的病史和体格检查引起对常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 可能诊断的担忧，则评估必须从免疫球蛋白水平的实验室测量开始，证明疫苗接种反应受损，并排除其他异常。以下根据系统总结了一些诊断程序：

实验室测试

• 血细胞计数（每 3 至 6 个月一次；尤其是伴随自身免疫性血细胞减少）

• Coombs 测试以防出现新的贫血（按需）

• 在怀疑淋巴瘤或骨髓增生异常的情况下进行骨髓活检 + β-2-微球蛋白（在诊断或随访期间按需进行）

• 血浆 IgG、IgA、IgM（IVIG 替代患者诊断时和每 6 个月一次；SCIG 替代患者每 1 至 3 个月一次）

• CD3、CD4、CD8、CD19、CD56 淋巴细胞亚群的流式细胞术（最初和怀疑联合免疫缺陷的情况下）和 T/B 细胞评估

• 疫苗接种反应：破伤风、白喉、肝炎、肺炎球菌（诊断时）

• 痰：确定病原体和对抗生素的耐药性（按需检查，如果支气管扩张，则每 6 至 12 个月检查一次）

• 鼻窦简单计算机断层扫描（按需）

肺部

评估肺部疾病至关重要。目前还没有关于肺部疾病筛查的国际共识指南。然而，根据一些出版物（欧洲呼吸系统评论、儿童疾病档案、临床和实验免疫学）中引用的临床经验，有一些建议：

• 患者应定期评估肺部症状和痰液特征（颜色和量）

• 必须每 6 或 12 个月监测一次肺功能，包括肺活量测定、CO 扩散测试和血气分析，因为事实证明，肺功能会随着时间的推移而下降，即使在无症状患者中也是如此；并在每次发作或支气管扩张后重复

• 评估限制性疾病的肺容积适用于不能耐受运动或影像学显示弥漫性肺实质疾病的患者

• 所有主诉出现新症状的患者都必须进行胸片检查

• 建议对所有患者进行高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 作为初始诊断检查以评估现有肺损伤（只有 6% 的患者具有完全正常的 HRCT 图像）并每五年重复一次

• 对于肺容量和肺功能异常的患者，或者胸片需要进一步鉴别的患者，建议进行胸部计算机断层扫描

• 肺磁共振成像作为一种减少辐射的替代方法是可行的

• 支气管镜检查和支气管肺泡灌洗是疑似肺肉芽肿病例的推荐操作

淋巴增生

• 腹部超声、CT 或磁共振 (MR)（按需和疑似淋巴瘤时）

• 淋巴结活检（按需和疑似淋巴瘤时）

胃肠道

• 上消化道内窥镜活检以寻找幽门螺杆菌感染（如果有临床症状，如果发生肠道恶性肿瘤的风险增加，则每 24 个月检查一次，与一般人群一样）

• 下内窥镜检查（按需）

中枢神经系统

• 磁共振、脑脊液分析，用于神经系统症状，尤其是感染性症状（按需）。

通常，在常规实验室中没有异常发现。血清 IgG 应低于正常限度，通常低于 400mg/dL。此外，IgM 和/或 IgA 应低于正常限度。

除非抗体水平不足，否则需要评估患者对基于蛋白质（针对破伤风和白喉的 IgG 抗体）和多糖（针对肺炎球菌疫苗中多糖血清型的 IgG 抗体）的疫苗的反应。

流式细胞术可用于确定循环记忆 B 细胞的水平和同种型转换记忆 B 细胞的水平（如前所述）。另一方面，CVID 的诊断不需要分子分析，但如果有其他受影响的家庭成员，分子分析可能是一种选择。

在胃肠道疾病、肺结节和皮肤病学发现的情况下，经常进行活检以排除恶性肿瘤或自身免疫。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)治疗/看护

1. 免疫球蛋白替代

治疗的主要方法是为那些免疫球蛋白产生严重受损（通常比 IgG 正常范围低两个标准差）并且对蛋白质和多糖疫苗缺乏反应的患者进行免疫球蛋白替代。尽管成本高昂，但免疫球蛋白替代疗法可以减轻复发性感染及其并发症的负担。对于IgG水平较高且疫苗反应轻微受损的患者，临床医生可以推迟治疗，但应密切关注患者。

通常，在治疗活动性感染后，治疗从充分补水开始。随后，必须给予缓慢的静脉内免疫球蛋白 (IVIG) 输注负荷，直到耐受性合适，然后是维持剂量。

在容易发生反应的患者中，苯海拉明和对乙酰氨基酚（有时还有氢化可的松）可以作为术前用药。皮下途径是维持治疗的可选替代方案（通常、每周或每隔一周）。IVIG 的初始剂量为 300 至 600 mg/kg，每三至四个星期一次。

IgG 水平的监测应每六个月进行一次。因此，可能会根据患者的体重和 IgG 产量进行剂量调整。

不良反应：

静脉注射免疫球蛋白不良反应可见于 20% 至 50% 的患者，最有可能发生在第一次输注期间，但它们取决于剂量、输注速度、器官功能障碍、促血栓刺激物和品牌。

皮下注射免疫球蛋白全身不良反应较前者低很多。最常见的是局部反应，例如疼痛和肿胀。

• IVIG 给药期间可能会发生炎症反应。管理通常是对症的。

• 过敏反应很少见，但可能危及生命。治疗的基础是通用方案（确保气道安全、给予肾上腺素、氧气、沙丁胺醇、抗组胺药和糖皮质激素）。

• 血栓栓塞风险事件（如心肌梗死、中风和静脉血栓栓塞）可以通过充分补液、避免长时间固定、间隔大剂量、减慢输注来减少。

• 头痛很常见，可以用普通止痛药治疗。

• 对于患有肾脏疾病的患者，通过充足的水合作用和避免使用浓缩或含蔗糖的产品，可以将急性肾损伤的风险降至最低。

• IVIG 产品中的被动抗体可能会导致溶血性贫血。反应可能会有所不同，包括直接 Coombs 试验阳性、轻度血管外溶血和罕见的血管内溶血。

• 可能会发生中性粒细胞减少症，但通常是轻微且短暂的。

2. 感染和抗菌药物

通常，活动性细菌感染需要更长疗程的抗生素治疗（有时长 2 或 3 倍）。

所有鼻窦肺感染患者在抗生素治疗前都必须进行痰液检查或支气管肺泡灌洗。

预防性抗菌药物不是常规推荐。然而，对于接受替代疗法的易感个体，每周 3 次给予 250 mg 阿奇霉素可减少窦肺感染加重的频率。

季节性流感期间应考虑高危免疫缺陷患者。预防性治疗可能包括抗病毒治疗。

3.  自身免疫性疾病

糖皮质激素是免疫性血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血的一线治疗药物。目前正在接受免疫球蛋白替代疗法的患者可以使用更高的剂量。在糖皮质激素难治性病例中，应考虑利妥昔单抗，维持免疫球蛋白替代疗法；然而，在严重的难治性病例中，脾切除术是最后的选择。

风湿病的治疗与未免疫功能低下的患者相同，此外还需要补充免疫球蛋白。

4.恶性肿瘤

恶性肿瘤的治疗已作为一般人群方案的基础。

不幸的是，这些患者的癌症风险没有标准化的监测方案，因此根据每个国家的指南，目前的筛查程序建议必须适合年龄。然而，所有患者都必须接受幽门螺杆菌感染和恶性贫血实验室特征的检测，因为它们与胃恶性肿瘤有关。

5. 疫苗接种

疫苗接种建议基于抗体缺陷的严重程度：

• 轻度缺乏症灭活疫苗或亚单位疫苗常规接种程序：

  • DTaP（白喉、破伤风类毒素、无细胞百日咳疫苗）

  • HAV（甲型肝炎病毒）

  • HBV（乙型肝炎病毒）

  • HIB（B 型流感嗜血杆菌）

  • HPV（人乳头瘤病毒）

  • 流感

  • 脑膜炎球菌

  • 肺炎球菌

  • 脊髓灰质炎（肌肉注射）

  • 炭疽病

  • JE（日本脑炎）

  • 伤寒（肌肉注射）。

  • 狂犬病

• 严重缺乏的灭活或亚单位疫苗的常规时间表：

  • 人乳头瘤病毒

  • 流感

  • 炭疽病

  • 狂犬病

• 建议在轻度缺乏症时接种减毒活疫苗（可能有益但可能有害）：

  • MMR（麻疹-腮腺炎-风疹）

  • 轮状病毒

  • 水痘

  • 带状疱疹

  • 天花（用于暴露前）

  • 卡介苗（卡介苗）

• 严重缺乏时不推荐使用减毒活疫苗。

六、其他建议

• 肺部疾病应单独治疗，因为常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 患者没有特定的适应症。

• 未经巨细胞病毒 检测，不得向患者提供血液或血液成分。

• 定期的牙科护理是强制性的。在侵入性牙科手术之前，预防性使用抗生素至关重要。

• 心理健康跟踪至关重要，因为患者有时会从正常的生活活动中解体。

• 鉴于经常发生感音神经性丧失可能是由于反复发作的细菌性中耳炎、病毒感染、定期使用耳毒性抗生素和中枢神经系统感染，听力保健至关重要。

• 患者的父母必须接受关于未来孩子患相同疾病的可能性的遗传咨询。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)鉴别诊断

鉴别诊断的基础是常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 的主要实验室特征：低丙种球蛋白血症。

低丙种球蛋白血症可以是原发性或继发性。主要原因在儿童中更为常见。

• 继发性低丙种球蛋白血症可能是由于生成减少（药物、导致骨髓抑制的疾病、Goodpasture 综合征、恶性肿瘤）或丢失增加（蛋白质丢失性疾病，如肠病、肾病综合征、烧伤）。

• 原发性低丙种球蛋白血症可能是由于 IgG1 和 IgG2 缺陷、高免疫球蛋白 M 综合征和其他联合免疫缺陷所致。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)的治疗效果

医疗并发症和死亡率统计数据的基础来自一个由 473 名患者组成的临床研究系列，研究对患者进行了40年的追踪。

这些患者的预后取决于是否存在肺部并发症（慢性肺部疾病导致的呼吸衰竭）和恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤），适当的早期治疗可以预防或减缓其发展。

非感染性并发症的患病率约为 60% 至 70%，因此死亡的风险要高出 11 倍。

随着免疫球蛋白疗法的兴起，细菌感染导致的死亡人数已大大减少。只有感染性并发症的患者死亡风险降低 95%。

根据年龄和性别匹配的人口对照，CVID 患者的总体死亡率约为 20%。

这些患者的恶性细胞对标准治疗方案没有表现出更大的抵抗力，但更可能扩散，因此决定需要更积极的治疗，这可能会带来难以耐受的不良反应。

另一方面，较低数量的血清免疫球蛋白 G (IgG) 和循环类别转换记忆 B 细胞，以及增加的血清免疫球蛋白 M (IgM) 数量可用于预测死亡风险，因为自身免疫性疾病的患病率较高病、肉芽肿形成、复发性细菌性肺炎和淋巴样增生。

目前尚不清楚 IgG 置换到什么范围可以预防并发症。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)的并发症

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)的并发症有时是常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 患者的临床表现。然而，早期诊断和早期治疗的患者可能会在未来出现并发症，从而缩短他们的预期寿命。

最常见的并发症与肺部疾病有关。因此，大多数有呼吸道症状的患者必须首先通过 HRCT 进行评估。

按频率降序排列的肺部并发症是：

• 支气管扩张（大约 20% 的患者）：对复发性细菌感染和/或下呼吸道炎症的常见病理反应。

• 支气管痉挛

• 阻塞性和限制性肺病

• 肉芽肿

据估计，患癌症的总体风险在 4% 到 25% 之间，恶性肿瘤的发病率估计在 10% 左右，成人诊断的常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 风险更高。最常见的恶性肿瘤按频率顺序描述：

• 非霍奇金淋巴瘤：大多起源于结外（患者终生的风险可能为 2% 至 8%），并且更可能发生在 30 岁以上的女性中。正如预期的那样，B 细胞是最常见的类型，它们通常分化良好。

• 胃癌：与幽门螺杆菌感染和胃炎有关（发生率小于1%）。在比总体胃癌人群更年轻的个体中被诊断出来。通常，它由具有大量瘤内淋巴细胞的中度至低分化肠型腺癌组成。

 

常见变异型免疫缺陷病 (CVID)提请注意的事项

• 对这种疾病的延迟认识很常见。

• CVID 可能由各种基因缺陷引起。

• 机会性感染很少见，但可能会发生。

• 在确定常见变异型免疫缺陷病 (CVID) 的诊断之前，必须排除低丙种球蛋白血症的几种原因。

• 对于持续感染的患者，建议使用更高剂量的免疫球蛋白。

• 没有太多证据表明免疫球蛋白疗法及其对恶性肿瘤的保护作用。然而，有证据表明，治疗可以减缓肺部疾病的进展和几种感染的发生频率。此外，它还可以提供针对自身免疫的保护。

 

如何进一步提高常见变异型免疫缺陷病 (CVID)的治疗效果

CVID 患者需要一种综合的跨专业团队方法来改善短期和长期的患者预后。他们需要频繁的专业临床提供者评估，包括传染病专家和免疫学家。专职护士可以对患者及其家人进行评估和教育，让他们了解需要监测的潜在并发症和症状。需要专门的药剂师来确保 IVIG 的正确剂量以及针对感染发作的抗生素的适当剂量和持续时间。最重要的是，临床提供者、护理人员以及临床药剂师需要提供一种综合的跨专业方法来对患者进行教育，以最大限度地减少疾病的并发症并改善患者的预后。通过适当的疫苗接种进行预防保健（避免口服脊髓灰质炎等活疫苗，如前所述，天花、流感、黄热病、口腔伤寒）、牙科、听力和心理护理需要注意。团队成员之间的密切沟通对于确保良好的结果至关重要。[5级](责任编辑：佳学基因)