【佳学基因检测】肿瘤基因检测的样本使用与检测结果的区别
基因组分析已成为肿瘤学中指导晚期实体瘤患者治疗的一种常见做法。使用仅肿瘤图谱分析的许多基因与HCPS相关的基因重叠。鉴于肿瘤图谱可能是患者患有HCPS的第一个或唯一迹象，了解这种情况可能发生的频率很重要，以便能够在基因组测试前适当地为患者提供建议，并管理通过测试确定的P/LPV患者。在肿瘤基因检测的样本选择研究中，佳学基因对36种癌症类型的BRCA1和BRCA2肿瘤分子图谱的癌症患者结果进行了综合性分析比较。佳学基因在大约4%的纯肿瘤检测报告中发现了BRCA1/2中的P/LPV。在这些参与分析的样本中的大多数P/LPV患者没有进行种系测试。
佳学基因肿瘤靶向药物精准基因检测小组和其他人先前的研究已经报道，在肿瘤正常匹配分析中，BRCA1/2的种系改变具有临床意义。随着人们对靶向DNA损伤反应改变越来越感兴趣，最近的研究强调，次级种系P/LPV可能具有治疗意义。基因解码表明，在1015名接受肿瘤正常分析的患者中，在160例（15.8%）中发现了PGV，包括BRCA1/2中的PV，这导致了用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂进行基因组匹配治疗。肿瘤靶向药物基因检测分析，在11974名不同肿瘤类型的患者中，17.1%的患者具有种系P/LPV，7.1%的患者拥有具有治疗作用的种系P/LP。在接受种系改变靶向治疗的患者中，大多数患者的DNA损伤反应基因（BRCA1/2、ATM、PALB2或RAD51C/D）或错配修复发生了改变。大多数接受基因匹配治疗的种系P/LPV BRCA1/2变异患者都患有BRCA相关疾病。
几项肿瘤与癌症基因解码表明，根据对个人/家族史和病理学的评估，目前的指南将遗漏由这些平台鉴定的HCPS相关基因中50%以上的种系PV患者。佳彖基因肿瘤专项研究评估了2023名在肿瘤测序后进行种系检测的患者，并报告肿瘤测序遗漏了8.1%的种系PV，因此，当需要时，肿瘤测序不应被视为种系测序的替代品。在佳学基因的分析比较研究中，有20%的PV患者不符合种系随访测试的标准，这表明可能需要更常规的种系随访计划来识别大多数种系P/LPV患者。确定这种基因突变是体系还是种系不仅可能对患者有治疗意义，还可能对患者家属的级联检测和癌症预防有影响。
NCCN指南于2016年12月进行了修订，建议在没有种系突变评估的情况下，对通过肿瘤测序鉴定的BRCA1/2型PV患者进行种系检测。欧洲医学肿瘤学会精准医学工作组种系亚组同样建议，无论患者的肿瘤类型和年龄如何，肿瘤测序中BRCA1/2 PV的患者都应接受种系检测。在佳学基因的分析作中，工作组测试了使用变异等位基因频率作为过滤器（小插入/缺失为20%，SNV为30%），并建议将其排除在种系转化率<10%的基因/背景/年龄场景的以种系为中心的肿瘤分析之外。因此，他们建议对种系转化率>10%的27个基因进行种系随访。尽管他们的种系转化率很高，但他们不建议对中等外显率基因（如CHEK2和ATM）进行以种系为中心的肿瘤分析，因为在家族内的风险管理方面，策略尚未达成一致。ESMO工作组随后进一步研究了49264个配对肿瘤正常样本中经过滤的肿瘤检测变体的种系转化率。 在另一项基因解码基因检测分析中，对于BRCA1、BRCA2和PALB2等基因，在肿瘤检测到的基因突变中，种系转化率>80%，而对于TP53、APC和STK11等经常发生体细胞突变的基因，种系转换率<2%。ESMO工作组更新了他们关于仅肿瘤测序的种系随访的建议，包括（1）将每个基因的最小生殖转化率修改为5%，（2）纳入可操作的中度外显基因ATM和CHEK2，（3）BRCA1、BRCA2、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6的定义，RET是七种“最可行”的癌症敏感性基因，无论肿瘤类型如何，都建议对其进行种系随访。
在佳学基因的研究中，大约80%的患者在NCCN指南修订和ESMO指南发布之前进行了基因组分析。然而，在NCCN指南更改后持续存在的低基因检测率令人怀疑，NCCN指南的这一更改是否是所有定期订购肿瘤测序的提供者的常识，因为这一建议仅列在遗传/家族高危评估：乳腺和卵巢指南中。不专门研究癌症和/或卵巢癌的提供者可能不知道这一建议。先前的研究已经确定，当提供者订购基因检测时，需要适当的临床基础设施。[20，21]因此，在订购肿瘤测序的提供者和临床遗传学专家之间建立咨询关系是必要的。提供者还可以考虑定期对患者进行肿瘤测序评估，以确定他们是否适合进行种系检测。另一种方法可以是实现用于基因检测的自动转诊管道。Clark等人[22]报道，2308名接受肿瘤测序的患者中有81名（3.5%）通过自动转诊管道进行了鉴定；其中31名患者接受了种系检测，23名（自动转诊时检测的患者中有72%）确诊为PVs。
佳学基因正在不断完善的地方在于。首先，由于分析中所使用的图表的性质，会在患者图表中的数据缺失或不完整，固有的局限性。例如，患者可能在外部机构接受了未记录在其图表中的种系检测；不知道有多少患者受到这种限制的影响。第二，这项研究是在一家机构进行的，使用的患者数扰要由转移性或晚期癌症患者组成，因此，结果可能无法广泛推广到所有接受基因组分析的患者。第三，即使在晚期癌症患者中，基因组检测也可能存在选择偏差，甚至在检测平台的选择上也存在差异。第四，这次分析的重点放在仅肿瘤检测上；然而，这些考虑因素中的一些也适用于在液体活组织检查和循环游离DNA检测中识别遗传性癌症基因的突变。最后，由于患者主要包括在NCCN指南改变之前接受过仅肿瘤组织检测的患者，因此它可能不能恰当地代表医生和医嘱提供者的新做法。然而，接受肿瘤测序并在BRCA1/2中有PVs的患者的频率，以及种系PVs患者的比例，与之前的研究一致。
然而，这些结果确实表明，尽管在肿瘤组织测序中有P/LPV BRCA1/2突变，但很大一部分患者没有接受种系检测和/或没有被转诊接受基因咨询。可能有许多因素会影响这一结果，其中一些因素与患者的个人情况有关，无法控制。所分析患者中超过60%的患者在仅进行肿瘤测序后的前2年内死亡，这表明患者可能没有足够的时间接受基因咨询和种系检测。
在这项研究中发现了许多种系测试的障碍。首先，仅肿瘤检测报告BRCA1/2的解释包括“在适当的临床背景下，建议检测种系突变的存在”；然而，可以争辩的是，在基因组报告中，应该有一个更突出的迹象表明，种系BRCA1/2突变在BRCA1/2变异患者中很常见，并更有力地说明了后续基因检测的重要性，以确定这种改变是否是种系起源。此外，对于只进行肿瘤测序的实验室来说，在描述报告中的基因突变时，遵循人类基因组变异学会（HGVS）提出的建议是很重要的。HGVS建议，一般来说，“所有突变都应该在最基本的水平，即DNA水平上进行描述。”HGVS命名法的使用还不是所有实验室的标准报告实践。这可能会使研究基因突变变得越来越困难，因为提供的符号可能很模糊，因此很难在ClinVar等数据库中搜索。因此，通过包括HGVS建议的注释并提高潜在的种系性质和种系检测需求来解决实验室报告的变化，可能会提高临床实践中的后续种系检测率。重要的是要提高提供者的意识，并创建当地的决策支持工具，以确保定期启动适当的后续种系检测。
在肿瘤基因检测的样本比较研究，只有21.5%的BRCA1/2基因突变是P/LPV BRCA1/2基因突变。这突出了明确纳入BRCA1/2基因突变位点的预期功能影响的重要性。同样重要的是，让医生意识到基因改变的功能注释可能会演变，并且对更新仅采用肿瘤组织测序报告和种系检测报告有不同的期望。分子病理学协会、美国临床肿瘤学会和美国病理学家学院的一份共识立场文件建议，肿瘤组织测序结果“应该是静态的，并且应该清楚地显示发布日期。”因此，不应该期望实验室更新肿瘤测序结果，医疗服务提供者应继续接受有关医学知识变化的教育。当考虑BRCA2中NM_000059.3:c.99976A>T（p.K3326Ter）基因突变的位点的影响时，可以说明基因检测机构履行这一职责的重要性。尽管这种突变是截断的，但它是一种相对常见的变体，目前被归类为良性变体。本研究中评估的仅限肿瘤的早期检测报告将BRCA2 K3326Ter基因突变列为致病性。建议订购该检测的供应商继续进行有关仅肿瘤检测结果的教育。
最后，大多数外部实验室结果以PDF或硬拷贝的形式传输给医嘱医生。这本身就是一个潜在的护理障碍，因为PDF文件（以及明显的硬拷贝）无法通过文本识别进行搜索。理想情况下，这样的结果可以直接上传到电子健康记录中，这种方式可以立即搜索并与数据库的其余部分交互。这样，如果发现了致病性基因突变，可能会向医嘱医生发送警报、行动或任务，指示应转诊进行基因咨询或对该患者进行种系检测。功能齐全的电子健康记录可以使提供者更容易识别患者护理的下一步，从而使患者受益。
关于肿瘤基因检测样本选择的业内共识性意见
总之，肿瘤基因解码基因检测的研究在大约4%的纯肿瘤组织测序报告中回顾性地确定了P/LP BRCA1/2基因突变。正如预期的那样，BRCA1/2 P/LPV的患病率在癌症诊断时因肿瘤类型和年龄而异。在肿瘤织织测序中发现的大多数BRCA1/2 P/LPV患者未进行种系检测。需要进一步的工作来加强教育和建立工作流程，以确保所有在仅肿瘤测序中发现的P/LP BRCA1/2变异的患者都能得到适当的后续护理。
