【佳学基因检测】脑肿瘤基因解码的实验模型介绍

脑转移是导致癌症相关死亡的主要原因。然而，在过去十年中，由于对其潜在生物学机制的了解不完整，其治疗进展有限。采用准确的体外和体内模型来概括脑转移的复杂性，为揭示所涉及的复杂细胞和生理过程提供了最有前途的方法。佳学基因对目前可用于研究脑转移的模型进行了全面的分析与总结。佳学基因解码介绍了一系列不同的体外和体内模型，包括使用Transwell系统的培养细胞、类器官、微流体模型、同基因模型、异种移植物模型和基因工程模型。佳学基因还简要总结了每个模型固有的优点和局限性，同时确定了有效利用它们的最佳环境。佳学基因提供了一个全面的资源，有助于研究人员在与特定研究问题相一致的模型选择方面做出明智的决定。

癌症仍然是一个重大的全球健康挑战，每年报告的新病例超过1900万例。尽管癌症治疗取得了总体进展，但治疗转移性癌症，特别是脑转移的选择仍然有限。脑的独特特征，包括血脑屏障（BBB）、复杂的微环境和免疫特权，所有这些都对设计转移到大脑的癌症细胞的治疗方法构成了重大障碍。开发创新策略，显著提高脑转移瘤的治疗效果，仍然是癌症研究的“圣杯”。

转移是一个复杂的过程，在这个过程中，癌症细胞从原发性肿瘤中产生，并倾向于转移到特定的器官。对于转移细胞，这些步骤包括从原发肿瘤中分离恶性细胞、侵入和通过血液和淋巴系统侵入，随后进入循环系统，循环肿瘤细胞（CTC）。然而，在脑转移中，癌症细胞穿过血脑屏障是一个关键事件。基因解码对这一过程进行了多年的研究，并深入了解了癌症细胞通过血脑屏障迁移的机制。这涉及粘附分子介导的易位、基底膜的破坏和血脑屏障通透性的调节。在成功穿过血脑屏障后，癌症细胞定植在脑实质上并重塑周围的生态位。在此期间，各种分子和细胞因子通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡和相互作用，在癌症细胞的定植和生长中发挥着至关重要的作用。

精确的脑转移模型对于深入研究这种疾病发展的细胞和分子机制至关重要。它们还可作为评估新型治疗方法有效性的临床前平台。目前的模型有多种形式，包括体外模型，如细胞培养、三维（3D）类器官和多细胞微流体装置，以及体内模型，如同基因、异种移植物、患者衍生和基因工程小鼠模型（GEMM）。每种模式都有不同的优势；然而，每一种都面临着相当大的局限性，这突出了复制脑转移所不可或缺的多方面过程和条件的复杂性。与“每个模型都有缺陷，但有些是有用的”这句著名的格言相呼应，一个单一的模型往往只能概括大脑转移所涉及的复杂过程和条件的特定方面。例如，体外模型允许控制和观察分离的细胞反应，但缺乏在活体中观察到的相互作用的动态复杂性。相比之下，体内模型，包括患者来源的异种移植物（PDX）和基因工程小鼠，提供了更接近人类生理环境的模型。然而，由于免疫反应、遗传背景和物种固有差异的差异，它们可能无法完全概括转移过程。仔细选择符合科学问题的模型是严谨可信研究的基石。这增强了我们结论的有效性和临床相关性。

为了解决脑转移研究中准确选择模型的需求，佳学基因肿瘤基因解码基因检测对目前可用的模型选项进行了广泛的分析比较研究。佳学基因介绍了每种模型的建立、优势、实际应用和局限性。此外，还讨论了使用新兴技术进一步开发这些模型的问题。佳学基因提供了一个全面的视角和有价值的见解，以指导脑转移研究模型的适当利用。

通过基因工程技术创建的鼠（GEMM）允许操纵特定基因，以研究其在肿瘤发展和远处转移中的功能和调节机制。癌症脑转移的基因工程技术创建的鼠（GEMM）可以更准确地模拟癌症细胞侵袭、迁移和脑内转移病灶形成的过程，从而有助于研究癌症脑转移的机制和治疗策略。在一些基因工程技术创建的鼠（GEMM）模型中，基因修饰导致肿瘤的形成，并继发性扩散到大脑。然而，基因工程技术创建的鼠（GEMM）诱导的肿瘤的一个主要问题是转移扩散的发生率低，这在一定程度上可以解释为原发性病变的快速发展。

小鼠Trp 53和Rb1的伴随损失导致包括肺在内的多个器官中的肿瘤形成。Meuwissen等人通过肺上皮细胞中Trp53和Rb1的条件性失活建立了SCLC小鼠模型。该模型证明（33只小鼠中的14只）向远处器官（包括骨骼、大脑、肾上腺、卵巢和肝脏）转移有一定的发生率。然而，由于其脑转移发生率相对较低，因此它不符合可靠的肺癌癌症脑转移模型的标准。克拉斯G12D；Jack等人开发的p53−/−（KP）小鼠模型是另一种广泛用于研究肺癌的模型。在该模型中，肺上皮细胞同时经历致癌Kras（KrasG12D）的激活和p53肿瘤抑制蛋白的缺失，从而导致肿瘤形成。该模型中的肿瘤进展忠实地复制了在人类癌症发展过程中观察到的组织病理学特征。然而，应该注意的是，尽管Kras和P53突变在人类肺癌癌症脑转移中高度流行，但在该模型中转移事件并不常见。为了增强转移潜力，Ji等人在KP模型中引入了丝氨酸/苏氨酸激酶11（LKB1）的功能缺失突变。这种修饰导致转移发生率增加到60%（44只小鼠中有27只），主要影响淋巴结和骨骼系统，但不影响大脑。

尽管付出了巨大的努力，但仍缺乏一种强大的癌症脑转移小鼠模型。这可能归因于几个原因：（1）与癌症或黑色素瘤等其他癌症相比，癌症，尤其是NSCLC，向大脑转移的倾向相对较低。例如，小鼠乳腺肿瘤病毒-多瘤病毒中间T抗原（MMTV-PyMT）乳腺癌症模型显示普遍向脑和肺转移；Tyr-BRAFV600E Pten−/−黑色素瘤模型也表现出脑转移的高发病率。其固有的低转移潜力使得开发一种准确重现在人类癌症患者中观察到的脑转移的小鼠模型具有挑战性。（2） 小鼠和人类生物学之间的物种差异，特别是在脑解剖、免疫反应和参与转移的分子途径方面，可能会限制建立小鼠脑转移模型的成功。

未来，更全面地了解复杂的人类肺癌癌症脑转移过程，可能会为重建小鼠的人类转移环境提供方向，创造一种“人源化”基因工程技术创建的鼠（GEMM），可以从肺部有力地复制脑转移。该模型应显著促进对肺癌癌症脑转移的研究，并保证在癌症研究界广泛使用。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10846332/