【佳学基因检测】甲状腺癌的单侧手术临床实践标准探索

甲状腺癌的基因检测及其个性化诊断导读

优化的术前诊断工具，包括降钙素测试、超声特征、功能成像模式和检测遗传形式的基因测试，提高了甲状腺髓样癌 (MTC) 的早期诊断和手术率。这有助于使初次手术适应肿瘤分期，避免因局部肿瘤生长而过度治疗，即偏离常规推荐的甲状腺切除术和双侧中央淋巴结清扫术，而采用有限的单侧方法。为了限制初次手术治疗，MTC 在临床上是单灶的、散发的并且局限于甲状腺，并且降钙素水平表明手术后生化恢复是至关重要的。这种有限方法的主要要求是冰冻切片研究的可用性，这些研究可靠地表明 (i) MTC 的 R0 切除，(ii) 没有器官包膜浸润，(iii) 缺乏结缔组织形成（即， MTC的转移潜力），（IIII）缺乏对侧疾病或癌前病变。患者的知情同意是强制性的，患者已充分了解不接受“经典”外科手术的优点、缺点和潜在风险。本文的目的是审查早期MTC管理指南。患者的知情同意是强制性的，患者已充分了解不接受“经典”外科手术的优点、缺点和潜在风险。本文的目的是审查早期MTC管理指南。患者的知情同意是强制性的，患者已充分了解不接受“经典”外科手术的优点、缺点和潜在风险。本文的目的是审查早期MTC管理指南。

关键词： 甲状腺癌（MTC），叶切除术，降钙素，手术，甲状腺癌

甲状腺癌个性化诊疗背景知识介绍

甲状腺癌（MTC）来自甲状腺的副细胞或C细胞，占甲状腺癌的3％-5％（1）。C细胞从胚胎生命中从神经rest迁移到甲状腺中，居住在甲状腺卵泡的基础层，占甲状腺细胞的1％。C细胞分布在整个甲状腺中，但更集中在上三分之二和下三分之二之间的区域。它们与滤泡上皮细胞的不同之处主要在于它们分泌降钙素 (Ctn) 的能力，降钙素是一种由 32 个氨基酸组成的小单链肽，其基因位于 11 号染色体的短臂 。CTN的正常血清浓度小于10 pg/ml，尽管应根据所使用的测定法考虑不同的水平。在过去的 10 年中，由于五肽胃泌素的不可用，钙刺激试验被用于临床实践以刺激 Ctn 的分泌并区分肿瘤性和非肿瘤性高降钙素血症。偶尔，患有 C 细胞增生或髓样微小癌的患者的基线 Ctn 水平仅轻度升高，但在用钙刺激后，这些水平可能会显着升高。

MTC 在大多数情况下以散发性 (80%) 或遗传性 (20%) 形式发生。散发性 MTC 患者通常会出现甲状腺结节，大约一半的病例伴有颈部淋巴结转移。诊断时很少出现远处转移，在这些情况下，受影响最大的器官通常是肝脏、肺和骨骼。

所有临床表现为MTC的患者的基线浓度升高

在存在甲状腺结节的情况下，某些准则作为常规评估建议的CTN的测量对MTC诊断的敏感性比细胞学更高，这并不总是结论性的。

大约 4-5% 的散发性髓样癌病例实际上是遗传性的。因此，即使在显然零星的情况下，也必须进行遗传筛查，以鉴定被误诊为偶然诊断的遗传形式（2）。MTC 的遗传形式以常染色体显性方式遗传，是由于在转染过程中重排的原癌基因 (RET) 的种系突变，该基因编码酪氨酸激酶受体。MTC可以是唯一的临床表现（家族性MTC-FMTC），也可以在多内分泌综合征（男子2）的情况下合并到其他疾病中。男性2a是一种综合征，其中髓瘤，嗜铬细胞瘤（10-60％）和甲状旁腺功能亢进症（10-25％）相关。这些患者在 10 岁之前很少发生髓样癌，并且其患病率随着年龄的增长而增加。MEN 2B 是一种以髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节神经瘤病（包括发生在舌头远端的粘液性神经瘤、

基因筛查可以识别受累个体的家庭成员，他们也是突变基因的携带者，但不知道自己的疾病，注定会发展为甲状腺髓样癌。因此，在这些个体中，可以尽早干预预防性或甲状腺早期手术，如果已经以亚临床形式表现出来，则可以预防或治愈该疾病。先证者的所有一级家庭成员均应进行 RET 突变筛查。使用 Sanger 测序或下一代测序 (NGS) 进行的分析应包括 RET 外显子 5、8、10、11、13-16。

降钙素测定和术前分期

MTC的证据来自术前升高的基础CTN（BCTN）。现代检测方法可以缩小非特异性或非 MTC 相关的 Ctn 升高与 MTC 之间的灰色区域：女性为 20-30 pg/ml，男性为 60-80 pg/ ml 。仅在“临界”病例中推荐使用钙注射进行 Ctn 刺激测试。术前bCtn的系统记录可以全面识别散发性MTC的早期阶段。表明存在中央或外侧 LNM 的 Ctn 截止值几乎不适用于个别病例。裴等人。报告原发性肿瘤 < 1 cm 的同侧中央 LNM 的 bCtn 为 266.6 pg/ml，对侧中央 LNM 的 bCtn 为 755 pg/ml，同侧外侧 LNM 的 bCtn 为 237.0 pg/ml，作为跨性别术前临界值。该信息清楚地表明，选择适合的切除范围需要进一步的标准，可用于指导手术策略。

血清癌胚抗原 (CEA) 通常在远处转移的晚期病例中升高，此外，在预后较差的 MTC 患者中，血清碳水化合物抗原 19.9 水平升高。

患有散发性和遗传性髓样癌的患者术前必须通过 24 小时尿变肾上腺素和去甲变肾上腺素评估来评估嗜铬细胞瘤的存在，如果它们升高，则适合将患者提交腹部 CT 或 MRI 。还必须通过测量钙和甲状旁腺激素水平来排除原发性甲状旁腺功能亢进症的存在。此外，所有 MTC 患者均应进行颈部超声检查，并且仅在选定的病例中推荐进一步扫描（CT、MRI 或 PET）（患有广泛颈部疾病和区域或远处转移体征或症状的患者，以及所有患有 MTC 的患者）。血清 Ctn 水平大于 500 pg/ml) 。

手术

手术是 MTC 唯一的治疗方法。与源自滤泡上皮的甲状腺癌相比，放射性碘给药等有效治疗方法并不适用。出于这个原因，主要推荐全甲状腺切除术和淋巴结清扫术作为主要治疗方法。虽然散发性 MTC 大多是单灶性肿瘤 (80%)，但遗传性 MTC（多发性内分泌肿瘤：MEN 2A、MEN 2B；家族性 MTC –FMTC-）通常是多灶性和双侧性的 。

术前诊断的改进，特别是对敏感和特异性肿瘤标志物如降钙素 (Ctn) 的广泛术前测定，导致 MTC 被更早地诊断和手术，因此处于更有利的阶段。事实上，Machens 等人。在 MTC 原发肿瘤大小的 5 年比较中显示，≤1 cm 的肿瘤比例从 19% 增加到 39%，淋巴结转移 (LNM) 的发生率从 73% 下降到 49%，同时一次生化治愈率从28%提高到62%。

初次手术的目标是“生化治愈”，即术后检测不到 Ctn 水平。在没有 LNM 的情况下，几乎 100% 局限于甲状腺的肿瘤可以实现这一目标。一旦出现 LNM 和甲状腺外生长 (20%)，成功的机会就会显着降低 。马钦斯等人。表明在 MTC 中，系统性淋巴结清扫的 LNM 数量对术后生化缓解具有高度预测性。有鉴于此，在风险收益分析中，将原发性广泛淋巴结清扫术作为潜在的手术过度治疗的建议越来越受到批评。在这里，根治性初始手术提供的更安全的生化治愈与更高的甲状旁腺功能减退和喉返神经麻痹风险竞争。

最近，Miyauchi 等人。在排除遗传性 MTC 后，开发一种使用简单的半甲状腺切除术作为有限切除方法的诊断算法。这项前瞻性研究显示，134 名散发性 MTC 患者没有双侧多灶性肿瘤生长。值得注意的是，所有 65 名仅接受半甲状腺切除术的患者在保留的甲状腺叶中均未显示 MTC 复发 。

拉菲尔等人。证明有限的切除可能足以足以使15例MTC患者的零星PT1 MTC仅在术后诊断为最初主要针对结节性甲状腺肿的术后切除术。他们指出，完成手术的高并发症发生率导致短暂性和永久性甲状腺功能减退症（5.6％； 3.5-8.8％），声带瘫痪（3.8-8.5％； 2.8-8.4％）和瞬态霍纳综合征（3.8-5.6％）并建议在 T1 MTC 的术中冰冻切片检查后不进行根治性手术，但对 MTC > 1 cm 的 MTC 进行双侧中央和可能单侧或双侧侧连接淋巴结清扫的甲状腺切除术。有趣的是，最近一项基于韩国 NHIS 数据库的研究，显示 34.6% 的患者接受了肺叶切除术，并且该比例在 2004 年至 2016 年期间没有变化。

甲状腺切除范围指南

MTC 可通过细针抽吸细胞学确诊或根据显着升高的基础和/或刺激 Ctn 以及可疑的超声检查结果进行诊断。图1）。如果病史和/或遗传分析排除了遗传性 MTC，则肿瘤很可能是单灶性的，即使在散发性 MTC 中发现多灶性肿瘤灶和/或双侧肿瘤灶或弥漫性 C 细胞增生区域。 15% 的病例。这也是为什么国际指南一致推荐甲状腺切除术和中央淋巴结清扫术作为确诊 MTC 的主要治疗的另一个原因(表格1) 。

图1：甲状腺髓样癌 (MTC) 的诊断、治疗和随访程序概述。RET，转染过程中重新排列；CT，计算机断层扫描；MRI，磁共振成像；PET，正电子发射断层扫描；CEA，癌胚抗原；LND，淋巴结清扫。

表1：主要国际指南关于 MTC 初始治疗手术类型的建议。

MTC，甲状腺髓样癌；KATES，韩国甲状腺和内分泌外科医生协会；ATA，美国甲状腺协会；bCtn，基础降钙素，BAETS，英国内分泌外科医生协会；CAEK，Chirurgische Arbeitsgemeinschaft EndoKrinologie；Ctn，降钙素；FNA，细针抽吸；HT，半甲状腺切除术；IOF，术中冷冻部分；MTC，甲状腺髓样癌；NCCN，国家综合癌症网络；TS，甲状腺手术；TT，全甲状腺切除术。

来自德国的登记数据显示，在 63% 的病例中广泛遵循了关于结节性甲状腺肿术前 Ctn 测定的建议。由于 Ctn 筛查的 MTC 较高的术前检出率提高了对那些注定在早期成为临床明显肿瘤的散发性 MTC 的检出率，此时甲状腺外扩展和/或局部或远处转移较少出现，从而改善预后。监测、流行病学和最终结果 (SEER) 注册数据也证实微型 MTC 增加了高达 39%。在包括的 310 个微型 MTC（平均 5.7 毫米）中，31% 有多灶性生长，3.7% 有甲状腺外生长。此外，37％的患者中存在LNM，5％的患者有远处转移。这凸显了肿瘤直径或 micro-MTC 的证据不能作为有限切除策略的唯一标准。同样，基于 766 例 MTC 患者局限于中央颈部并接受少于全甲状腺切除术 (TT)、单独 TT 或 TT 淋巴结切除术，Randle等人。发现初始切除的程度可能不会显着改变疾病特异性生存率。因此，对于每例局限于甲状腺的 MTC，尤其是 T1a MTC，是否都需要进行甲状腺切除术和淋巴结清扫是有争议的。

术中组织病理学冰冻切片检查的目的不仅是在临床怀疑的情况下确认原发肿瘤的诊断，而且评估大小、位置和甲状腺外延伸等关键特征，以选择最佳切除策略（TT，肺切除术，与同侧中央淋巴结清扫术相关或不关联）。

两个点与MTC对淋巴结转移的电势的术中组织病理学评估特别相关：（i）一方面，另一方面，肿瘤内脱发的程度和（ii），另一方面，另一方面是甲状腺甲状腺的程度囊侵入。科佩雷克等人。将结缔组织增生描述为 MTC 中转移潜能的可靠可重复标记 。结缔组织增生基质反应的检测与 LNM 的存在显着相关，而所有没有结缔组织增生的 MTC 都没有 LNM。此外，肿瘤直径、肿瘤分期、血管浸润和肿瘤淋巴细胞浸润与LNM相关。到目前为止，这些数据仅在原发性肿瘤大小超过 1 cm 的大型散发性 MTC 中得到独立证实，而较小的肿瘤更适合有限的手术方法 。结缔组织增生和甲状腺包膜破裂程度表明侵袭性生长行为具有相应的 MTC 转移潜力。如果甲状腺包膜未达到或仅轻微到达或局部破裂，并且未检测到或仅轻微检测到结缔组织增生，则可以认为转移的风险较低。对冰冻切片这两个标准的可靠评估是限制手术切除范围同时保持肿瘤学充分结果的先决条件。应该提到的是，冰冻切片检查的有限可能性通常不能给出明确的结果，尤其是在微型 MTC 中。不幸的是，与增殖活性相关的其他参数（Ki-67 指数、有丝分裂数、坏死、淀粉样蛋白沉积等）。, 不能记录在冰冻切片中。因此，值得注意的是，应将术中冷冻部分评估用作黄金标准术前评估的附加因素，例如血清CTN和CEA值以及成像结果。

术后随访

如果实施了常规 Ctn 筛查的指南建议，诊断出的 MTC 应主要是微小癌或 pT1 阶段。在没有典型超声或其他成像标准的情况下，术前 Ctn 测定中的 Ctn 灰区有解释的余地​​。这意味着即使对于仅在术后确认的 MTC，如果满足以下条件，有限切除可能就足够了：

• - 肿瘤被R0分解；
• - 术后 bCtn 低于术前；
• - 种系RET突变分析不包括遗传性MTC。

原则上，在遗传性 MTC 和术后无法检测到 bCtn 的情况下，可以接受有限形式的切除，前提是需要定期进行超声检查、临床和实验室随访。应该注意的是，肿瘤标志物 Ctn 的术后正常化需要时间，具体取决于阶段。马钦斯等人。表明这发生在具有 LNM 且术前 Ctn 水平低于 500 pg/ml 的 MTC 术后至少 1 周，在具有 LNM 且术前 Ctn 介于 500.1-1000 pg/ml 之间的 MTC 术后至少 14 天，以及在较晚的时间点MTC > 10 LNM 和 MTC LNM 和术前 Ctn > 1000 pg/ml 。

在105名巴西MTC患者中，第一次手术后CTN是无法检测的：术后BCTN的Nadir在1个月时为63％，在6个月时为98％。

值得一提的是，在术后随访期间，如果血清 Ctn 水平无法检测，则无需测量 CEA。相反，血清CEA水平加倍时间，与CTN获得的时间相似，是生存和疾病进展的有用预测指标。

甲状腺内 MTC 的有限切除形式

朝着更有利的原发性 MTC 分期的趋势导致需要通过根据具体情况调整切除策略来避免过度治疗。这样做的先决条件是个体病例的综合临床和实验室诊断以及合格病理学家的结构可用性，以便在考虑上述限制的情况下获得术中冰冻切片分析如果术前标准表明为散发性、单灶性且预期生化治愈的 MTC，并且术中冰冻切片排除结缔组织增生和包膜浸润或仅发现轻微程度，则可以限制切除。根据其他标准（bCtn、甲状腺叶中肿瘤的位置、LNM 的临床证据、患者年龄），可以考虑以下类型的切除术，这与传统的甲状腺切除术概念与淋巴结清扫术 (LND) 有偏差：

• - 无 LND 的单侧甲状腺次全切除术；
• - 无 LND 的单侧半甲状腺切除术；
• - 同侧中央 LND 的单侧半甲状腺切除术。

迄今为止，除了Miyauchi和ITO的日本前瞻性研究外，很少有数据研究了MTC的有限切除策略的结果。特别是，缺乏临床系列的数据，这些数据遵循了这种方法，使用术中冷冻切片，并前瞻性地收集了有关疾病持久性或复发的长期结局。在 DGAV（德国普通和内脏外科学会）CASMED 研究的中期分析中 - StudDoQ 甲状腺/甲状旁腺登记处（ 表 2 )研究表明，343 名 MTC 患者中有 28 名（8%）进行了有限切除，包括 75% 的半甲状腺切除术。T1 期占主导地位，但多灶性肿瘤、T2 和 T3 期以及淋巴结受累和遗传病例也有代表。9例（32%）术后出现声带麻痹。2 例为姑息治疗进行了有限切除。术中冷冻切片检查仅在10个手术标本中进行，其中4例在其中检测到MTC，而6例仍没有恶性证据。据报道，在进一步的随访中，肿瘤结业手术据报道10（36％）病例，尽管这是由于诊断为MTC，TNM阶段还是术后CTN升高的CTN保持开放。鉴于数据匮乏，

表 2:在DGAV（德国普通和内脏手术学会）的临时手术分析中，MTC的临床，病理和生化特征CASMED研究 - Studdoq甲状腺/甲状旁腺注册表

Ctn，降钙素（正常值：<10 pg/ml）；CCND，中央隔室节点解剖；HT，半甲状腺切除术；LND，淋巴结清扫；男性，多发性内分泌瘤；MTC，甲状腺髓样癌；n，数字；NS，未指定；VCP，声带麻痹；sTT，甲状腺次全切除术。

关于接受半甲状腺切除术的患者的随访，可用数据仍然很少，因为迄今为止最常用的手术治疗是 TT。但对于滤泡上皮引起的癌症，应通过评估血清标志物水平的趋势和准确的颈部超声检查对这些患者进行随访。只有在 Ctn 和/或 CEA 特别高的患者中，随着随访期间水平升高，必须进行更深入的影像学检查，例如 CT 或 PET 扫描。 图1 ) .

因此，建议在对已建立的登记处进行的前瞻性研究中及时记录这种有限的操作及其长期过程。然而，根据目前可用的数据，应在多学科团队中对个别病例进行共同决策讨论，以评估是否可以为疑似 MTC 提议进行有限但肿瘤学充分切除  ( 图1 ) .

更多与本文有关的研究文章，请阅读：Unilateral Surgery for Medullary Thyroid Carcinoma: Seeking for Clinical Practice Guidelines PMID: 35898450 PMCID: PMC9309363 DOI: 10.3389/fendo.2022.875875;