【佳学基因检测】单基因疾病致病基因鉴定基因检测提高检出率的方法

什么是单基因病？

许多疾病是单基因的，这意味着在一个家庭中患病的个体中，仅在单个基因上存在对其疾病状态具有主要影响的致病变异。单基因疾病通常被称为孟德尔疾病。但是佳学基因解码发现，如果存不完全外显的情况下，很多单基因遗传病可能不显示严格的孟德尔遗传模式。在基于结构与功能及大数据分析的基因解码技术出现以前，与单基因疾病相关的基因通常是通过对具有病例表现的家族成员进行连锁方法进行定位，从而确定致病基因。全外显子组测序使用，加上越来越多的全基因组测序技术的使用，使得基因解码发展了更多的绘制与疾病相关基因图谱的新方法，并对数百种单基因疾病的致病基因的快速发现。然而，基因解码继续对许多现在还不明确致病基因的疾病、或者是仅对具有这一疾病表征的少部分疾病亚型有明确致病基因的疾病进行方法探索，以提高单基因疾病的致病基因检出率和阳性率。

基于数据库比对的基因检测方法有哪些缺陷？

从罕见的单基因疾病（例如，囊性纤维化）到多基因疾病（例如，2 型糖尿病），都存在各种不同的基因信息结构（例如疾病等位基因的频率和外显率）。即使在单基因疾病中，基因突变的构成也存在多样性。在基因解码的方法学中，通过采用致病基因变异的的外显率大大高于疾病发生率，可以将患者是否患有单基因疾病与患有多基因病区分开来。如果满足此条件，患者患病的亲属可能遗传了相同的致病变异。连锁分析在疾病与基因关系中的单基因病这一极端情况最为有效，因为对于多基因疾病，患病的亲人之间通过基因检测携带相同的等位基因的过可能性非常低。但是佳学基因通过大量的致病基因鉴定分析还发现，即使对于单基因疾病，连锁分析受到几个重要的限制。比如不完全外显率会大大降低连锁分析的能力。即使外显率水平远高于多基因疾病的基因序列变化的的典型水平， 这种影响也会使得基因解码师难以做出没有明确的决断。更为重要的是，不完全外显可以大大减少携带有基因检测结果中的致病基因突变、但是在临床上表现出相同或相似疾病的患者的数量，使大家庭难以确定，因此需要在多个家庭中收集证据，这些家庭的受影响个体数量很少。在存在基因座异质性的情况下，不完全外显率的影响将被放大，因为降低外显率将需要结合大多数具有与疾病相关的不同基因的家族的连锁证据。

如何更有效地分析全外显子测序获得的基因变异序列数据？

随着外显子组测序技术应用于基因检测，基因解码开发了基因突变负荷以解决不完全外显为致病基因鉴定带来的限制。尤其是对于不能使用连锁分析或连锁分析找不出原因的疾病。基于基因突变负荷的基因检测方法通常用于与先证者没有直接关系的病人，因此采用这一基因解码方法属于了基因检测机构更有力量的检测手段。在这种方法中，在受疾病影响的病例受试者和合适的对照受试者之间比较每个基因中变异的负荷。基因解码所使用的筛选方法，包括例如等位基因频率阈值和结构功能分析法，可以从富有良性基因变异的基因背景中明确出更有可能导致疾病发生的基因突变。基因解码采用的这系列工具，将满足这些筛选条件的基因突变称之为“合格的基因突变”。一旦应用了佳学基因的这些筛选过滤方法，就会通过比较患者和对照受试者之间合格基因突变序列的总频率（基因突变负荷）。这种方法与多基因性状的罕见变异关联研究中经常应用的基于基因的负荷测试策略具有高度可比性，因此理论上适用于一系列基因信息结构的变化。这种策略的力量在多基因疾病的应用方面得到了清楚的描述，现在佳学基因开始系统地描述不同基因突变对单基因疾病的影响。基因解码的大数据研究发现，即使是单基因疾病，以疾病相关基因的背景变异率、遗传方式、外显率、基因座异质性等方面组成的基因突变结构也存在很大差异，人们通常会认为遗传结构变化的多样性或者是单基因疾病相关基因使得这些疾病不太适合这些基于外显子组测序的基因发现方法。

佳学基因解码分析法如何提高检出率、增加阳性率？

佳学基因采用基因解码方法试图确定在各种遗传架构下检测与单基因疾病相关的基因的能力，并检查某些遗传架构是否不太适合基于基因突变负荷的法。估计寻找疾病遗传原因所需的样本量很重要，特别是因为患有罕见单基因疾病的个体通常难以大量确定。以前的研究已经开始解决这个问题，但在他们的功效分析中并不全面，也没有利用实际的外显子组测序数据来指导分析过程的模拟。为了更全面地评估单基因水平上的基因突变负荷分析的功效和样本量要求，佳学基因开发了一个分析流程，利用经验性大规模外显子组测序数据来确定相关参数对检测疾病相关基因的功效的影响。临床数据实验分析表明佳学基因的这一基因解码分析框架还可用于帮助对正在进行的项目的遗传变异形式进行限制，并告知哪些遗传变异形式适合这种基于基因突变负荷的分析